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Title: Ce que peut révéler un test génétique sur internet Slug: tests-genetiques Date: 2019-04-08 20:07:20 Modified: 2019-04-08 20:07:20 Tags: génétique,café Category: bioinformatique Author: Sacha Schutz & Charlotte Andrieu SIDEBARIMAGE:../images/common/dnaquestion_banner.jpg

MyHeritage, 23andme, Ancestry... Vous en avez sûrement entendu parler. Bien qu'interdits en france (Article 16-10), ces tests génétiques en libre accès, bénéficient pourtant d'une bonne publicité. Depuis peu, elle se fait par l'intermédiaire de youtube. Amixem, Squeezie et plus récemment DrNormzan ont fait ces tests, puis ont partagé leurs résultats en vidéo. Devant cet engouement, j'ai voulu savoir quelles informations étaient rendues à l'utilisateur, et si des diagnostics médicaux pouvait être établis d'après les résultats.

Promotion 23andMe pour la fête des pères. "Des liens qui unissent vraiment"

La génétique à deux vitesses

Avant tout, j'aimerais vous montrer le paradoxe de ces tests génétiques, qu'ils soient réalisés dans un cadre médical ou directement sur internet. En médecine, ces tests sont très probablement les analyses les plus contrôlées de toutes les analyses de biologie médicale. Ils sont sous l'égide de l'agence de la biomédecine et sont prescrits uniquement par des médecins généticiens ou par des médecins non généticiens, mais en relation avec une équipe de génétique clinique. Un consentement (exemple) est obligatoirement demandé aux patients. En oncogénétique, les analyses sont toujours réalisées deux fois pour éviter une erreur sur l'identité. Pour signer des résultats, même après mon doctorat de médecine, j'ai dû attendre d'avoir les aggréments de l'agence de la biomédecine....
Et en même temps, il n'a jamais été aussi facile de faire un test génétique sur internet. Le fait de ne pas avoir besoin de faire une prise de sang les rend même plus faciles et plus accessibles qu'un examen classique de biochimie ou d'hématologie. On clique sur un bouton, on reçoit un kit salivaire par la poste et le tour est joué.
Mais alors, pourquoi un tel contrôle en médecine ? D'abord, à cause du caractère de la génétique à pouvoir prédire des maladies chez des personnes en bonne santé. Contrairement à un examen classique qui teste des patients malades, les examens de génétique concernent souvent des individus sains. C'est une médecine aussi bien de diagnostic (identifier une maladie chez un-e patient-e) que de prédiction (identifier une maladie susceptible de se déclarer). Par exemple, retirer les seins d'une femme en bonne santé parce qu'elle est porteuse d'une mutation prédisposant au cancer reste une décision délicate à prendre.
Ensuite, il y a l'hérédité. Vos gènes ne vous appartiennent pas, vous les partagez avec votre famille. Faire votre propre diagnostic implique aussi de le faire chez les membres de votre famille. Et donc si vous réalisez ce type de test génétique, les résultats peuvent vous déclarer porteur-se d'une mutation, et indirectement suggérer que vos parents, vos frères, vos soeurs, vos enfants partagent également cette mutation. Cela n'impliquera donc pas que vous.

Un test de généalogie qui en dit plus ?

La plupart de ces tests sont vendus comme une analyse sur vos origines ethniques. La société MyHeritage utilise pour cela une puce à ADN permettant d'identifier environ 700 000 SNPs absents ou présents de votre génome, qu'elle compare à des populations de référence. Une des méthodes est d'identifier des groupes de SNPs (haplogroups) permettant d'associer un individu à sa population d'origine. Mais alors c'est quoi ces "SNPs" et que peuvent-ils dire de plus ?

###Single Nucleotide Polymorphism (SNP) Un génome humain est constitué de 3 milliards de bases, représentées par les lettres A,C,G,T. Elles sont réparties sur 24 chromosomes différents (1,2...X,Y). Chacune de vos cellules est constituée de 2 versions de ce génome, héritées de votre mère et de votre père. (22 paires de chromosomes + XX ou XY selon que vous êtes une femme ou un homme, respectivement).
Un SNP (prononcez-le "snip") est une modification d'une lettre d'un génome (le vôtre par exemple) par rapport à un génome de référence (séquence d'ADN assemblée par les scientifiques, représentative d'une espèce -ici l'humain, réalisée à partir de plusieurs personnes). Si par exemple, à la position 101594229 du chromosome 9 on vous identifie un G, mais sur le génome de référence il y a un A, alors vous avez un snp qui peut s'écrire : chr9:101594229A>G. Toutes ces variations observées sont référencées dans la base de données dbSNP qui attribue à chacun de ces snps un identifiant unique (rs145236923).
Quant au génotype d'un snp, il indique si vous portez le variant sur un seul ou sur les deux chromosomes hérités de vos parents. Pour un variant donné, il y a donc 3 génotypes possibles. Homozygote sauvage, Hétérozygote et Hétérozygote muté.

  • AA: Vous n'êtes pas porteur-se du SNP (sur aucun chromosome)
  • AG: Vous portez le SNP à l'état hétérozygote (un seul chromosome)
  • GG: Vous portez le SNP à l'état homozygote (les deux chromosomes)

Les puces à ADN permettent d'identifier les génotypes de milliers de snps préalablement choisis. Le fichier de résultat brut fourni par MyHeritage donne l'identifiant du snp, sa localisation (chromosome, position) et le génotype pour le p̶a̶t̶i̶e̶n̶t̶ client:

# Exemple fichier brut 
rs28678693  1   838665  CC  
rs4475691   1   846808  CT
rs72631889  1   851390  TT

Comment interpréter ces snps ?

Sur les 3 milliards du génome, il y a chez un individu environs 1 snp tous les 1000 bases qui vous distingue d'un autre individu. La majorité d'entre eux sont bénins (polymorphisme), mais certains peuvent être pathogènes. En génétique médicale on classe ces snps en 5 classes différentes:

  • Classe 1: Benin (benin)
  • Classe 2: Probablement benin (likely benin)
  • Classe 3: Variant de signification indéterminé (VSI)
  • Classe 4: Probablement pathogène (likely pathogenic)
  • Classe 5: Pathogène (pathogenic)

Cette classification se fait à l'aide d'arguments scientifiques plus ou moins forts, résumés dans ce qu'on appelle les règles de l'ACMG. Par exemple, on peut se poser comme questions:

  • Le variant est-il déjà décrit dans la littérature ? (déjà connu)
  • Le variant est-il rare ou fréquent dans la population? (est-ce que beaucoup d'autres personnes l'ont aussi)
  • Est-il situé dans un gène ou non? (situé dans les régions codantes du génome, ~1%)
  • Si oui, impacte-t'il la protéine codée par ce gène?
  • Entraine l'apparition d'un codon stop dans la séquence protéique? (protéine tronquée par exemple)
  • etc ...

Être porteur-se d'un variant classé pathogène ne suffit pas pour prédire ou diagnostiquer une maladie. Par exemple, dans le cas des maladies récessives, il faut être homozygote muté pour être atteint-e (Mucoviscidose, Drépnaocytose ... ). Dans le cas des maladies à pénétrance incomplètes (hémochromatose), vous pouvez être porteur-se de la mutation sans présenter un seul signe de la maladie. Et pour toutes les maladies non mendéliennes, c'est la combinaison de plusieurs variants qui indique un risque pour une maladie donnée.

Y a-t-il des variants pathogènes dans ces tests ?

Pour répondre à cette question, j'ai récupéré depuis la base de données Clinvar, tous les variants pathogènes connus de classe 5 et j'ai fait l'intersection avec les 700 000 snps de la puce illumina OmniExpress 24 utilisé par MyHeritage. Un notebook python est disponible ici. Il en ressort une centaine de SNP classés pathogènes:

<script type="text/javascript" language="javascript" src="https://code.jquery.com/jquery-3.3.1.js"></script> <script type="text/javascript" language="javascript" src="https://cdn.datatables.net/1.10.19/js/jquery.dataTables.min.js"></script>
Pathologie rsid
<script> $(document).ready(function() { $('#example').DataTable( { "ajax": "https://raw.githubusercontent.com/dridk/notebook/master/myheritage/clinvar_omniexpress24.json" } ); } ); </script>

Parmi ces maladies génétiques, je me contenterai de commenter 2 d'entre elles.

La mucoviscidose

22 snps présents sont identifiés sur cette puce comme pathogènes pour la mucoviscidose. Il s'agit d'une maladie récessive très fréquente impliquant le gène CFTR situé sur le chromosome 7. C'est-à-dire que le snp doit être à l'état homozygote pour entrainer la maladie. Une personne hétérozygote est porteuse saine, et a un risque d'1 sur 2 de transmettre le snp à son enfant. On trouve dans la liste, le snp rs75961395 ou VG07S29458 correspondant à la mutation c.254G>A Gly85Glu décrit dans la base de donnée CFTR-France. Elle fait partie des 30 mutations les plus fréquentes que l'on recherche systématiquement en routine (lors du diagnostic). Mais elle représente moins de 1% des mutations chez les patient-e-s, loin derrière la mutation DF508, la plus connue et la plus fréquente.

La G85E represence 0.6% des causes de mucoviscidoses.
Source: Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2014.

Prédisposition au cancer

S’il y a bien des tests génétiques extrêmement contrôlés, ce sont les tests d'oncogénétiques indiquant la prédisposition au cancer avec une forte pénétrance. C'est-à-dire qu'en étant porteur-se de ce type de variant, il y a une forte probabilité de développer un cancer. La liste de ces gènes est détaillée sur la page de l'INCA que je vous conseille de lire.
On y trouve le Syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et de l'ovaire, médiatisé par l'actrice Angelina Jolie, probablement porteuse d'une mutation dans le gène BRCA1 et qui a eu recours à la chirurgie prophylactique. Sur la puce, j'ai trouvé le snp rs28897743 ou i5009343 situé sur le gène BRCA2. Ce variant est identifié comme probablement pathogène. Je n'ai pas trouvé de papier sur cette mutation. Il y a également d'autres variations dans les exons mais non classées.
Pour les hommes, il y a aussi le snp rs721048 associé au cancer de la prostate qui, d'après ce papier, est fortement impliqué.

En conclusion

Parmi ces 700 000 snps, très peu sont répertoriés dans Clinvar comme pathogènes. Il n'y a donc pas de quoi s'alarmer. Cependant, gardez en tête que les bases de données de snps sont très loin d'être exhaustives. Chaque jour, de nouveaux variants sont découverts comme pouvant être impliqués dans une maladie. C'est d'ailleurs pour cela que ces puces sont très utiles à la recherche. Vous n'êtes donc pas à l'abri que, dans 10 ans, ces données révèleront une information importante sur votre santé. Je pense en particulier au score de risque polygénique associant la présence de plusieurs SNPs à une maladie. On trouve déjà sur internet ce genre de test pour la maladie d'Alzheimer par exemple. Bref, tous ces tests sont, à mon sens, éthiquement borderline. Surtout quand de la publicité est faite sur Youtube sachant que sa dirigeante Susan Wojcicki est la soeur de Anne Wojcicki, elle-même dirigeante de... 23andMe.
Je vous conseille donc de réfléchir à deux fois avant de faire ce genre de test, de bien lire le consentement et de le faire de façon anonyme. Je n'en ai pas parlé, mais vous n'êtes pas l'abri que ces données arriveront un jour entre de mauvaises mains. L'argument c'est ultra sécurisé on l'a déjà entendu avec tous les services web qui se sont ensuite fait piratés.
Je tiens enfin à signaler à toutes celles et ceux qui ont réalisé le test d'éviter de s'essayer à l'autodiagnostic. Si vous avez la moindre inquiétude quant à vos résultats, consultez un conseiller ou une conseillère en génétique médicale en demandant à votre médecin généraliste.

#Références

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