##乳腺癌新辅助治疗的国际共识与解读
宗瑜，吴佳毅，沈坤炜
2008年10月和2010年9月，全球乳腺癌外科、肿瘤内科、放疗科、病理科等专家分别于德国比登科普夫和意大利克雷莫纳举行专家共识会，就乳腺癌新辅助治疗相关诊疗、临床试验等问题进行大会讨论并在充分循证医学依据的基础上达成共识。
乳腺癌新辅助治疗，又称初始全身性治疗，由于在局部晚期乳腺癌治疗中的成功，目前已逐渐应用于可手术的早期乳腺癌。新辅助治疗不仅可以使肿瘤降期、增加手术方式选择、检验治疗反应，同时也是一种非常重要的研究手段，以筛选疗效预测分子、药代动力学指标；并可通过重复活检直接验证药物疗效等。因此，新辅助治疗已成为乳腺癌多学科综合治疗的重要组成部分。
根据2010年德国比登科普夫国际乳腺癌新辅助治疗会议专家共识[1]，任何适合接受辅助治疗的患者都可以接受新辅助治疗，其主要目的是缩小手术范围。局部进展期乳腺癌、炎性乳癌患者则均应接受新辅助治疗。通过新辅助治疗能获得病理完全缓解(pCR)的患者可能从新辅助治疗获益最大，包括三阴性、人类表皮生长因子受体2(HER-2)阳性或高级别雌激素受体(ER)阳性乳腺癌。而肿瘤长径<2 cm、低级别ER阳性乳腺癌或小叶癌患者可能从新辅助治疗中获益最小。
这是评价新辅助化疗疗效的有效指标，荟萃分析表明新辅助化疗后达到pCR与患者的总生存率、无病生存率、无进展生存率均有明显相关性，故有良好的预后预测价值[2]。
对于pCR的定义存在各种标准，目前较为广泛接受的定义是美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(NSABP)分类[3]，即“乳腺原发病灶无浸润性癌成分”。对于新辅助治疗后原发灶残留原位癌成分是否影响总生存，以往的研究认为残留原位癌成分并不影响乳腺癌的无病生存率和总生存率[4-5]。美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心一项临床研究纳入共2302例接受新辅助化疗的乳腺癌患者，结果发现新辅助化疗后达到true.pCR(原发灶和腋窝无原位癌及浸润性癌残留)和乳腺导管内原位癌(DCIS).pCR患者(原发灶和腋窝无浸润性癌残留)5及10年的无病生存率、总生存率间差异均无统计学意义。法国一项研究显示在新辅助化疗后原发灶pCR的患者，腋窝淋巴结残留癌转移明显影响无病生存率和总生存率[6]。另一方面，2012年德国一项荟萃分析显示，true.pCR患者无病生存明显优于DCIS.pCR患者，提示true—pCR及DCIS-pCR患者预后仍存在差异[7]。因此，比登科普夫共识推荐新辅助治疗后手术的病理报告应将是否存在原位癌残留及其成分、范围单独汇报。
新辅助内分泌治疗的pCR率相关报道甚少，多在1％～12％[8-11]。而其治疗反应率却远远高于此。故对于新辅助内分泌治疗，pCR并不是反映疗效、预测预后的合适指标。
ACOSOG Z1031临床试验将临床反应、Ki67表达、术前内分泌治疗预后指数作为新辅助内分泌治疗的主要和次要观察指标，与阿那曲唑、来曲唑和依西美坦三种芳香化酶抑制剂的疗效比较，在保乳率、Ki67变化等方面无明显差异[12]；因此，目前三种药物均可用于乳腺癌新辅助内分泌治疗。近期研究认为，Ki67是反映激素受体阳性乳腺癌内分泌治疗前后肿瘤增殖变化的良好指标，同时可以反映预后。IMPACT临床试验比较三苯氧胺、阿那曲唑或两者联合新辅助内分泌治疗2周前后肿瘤穿刺标本的Ki67表达，并进行多因素分析发现，2周新辅助内分泌治疗后Ki67高表达者复发风险明显高于低表达者，而治疗前Ki67表达与预后无关[13]。P024临床试验比较了4个月新辅助三苯氧胺或来曲唑治疗前后各项临床、病理指标，多因素分析同样进一步证明，新辅助治疗后Ki67高表达与乳腺癌特异死亡具有明显相关性[14]。比登科普夫指南和克雷莫纳专家共识[15]均认为，Ki67可作为评估新辅助内分泌治疗疗效的有效指标，但其与预后问的相关性有待进一步验证。
新辅助化疗方案原则上与辅助治疗相同，可同时或序贯使用蒽环类和(或)紫杉类药物。新辅助化疗周期至少为6疗程，否则可能未达最佳疗效，在此基础上延长化疗周期则并不明显增加疗效获益。2011年von Minckwitz等[16]汇总分析了包括3332例乳腺癌患者的7项德国大型新辅助化疗临床试验后发现，每增加2个疗程的新辅助化疗，其pCR率可提高18％。ABCSG-14临床试验结果证实表柔比星联合多西他赛新辅助化疗6疗程其pCR率、腋窝淋巴结阴性率明显高于3疗程组[17]；而在GeparTrio临床试验中，8疗程新辅助化疗(多西他塞+多柔比星+环磷酰胺)较6疗程并未明显提高pCR率，其严重的粒细胞缺乏、水肿和其他不良反应发生率却明显升高[18]。因此，目前比登科普夫指南?和克雷莫纳专家共识均推荐新辅助化疗至少应6疗程，且如无特殊情况，均应在术前完成，而不应分为术前、术后化疗两部分。
新辅助内分泌治疗目前推荐在绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者中使用芳香化酶抑制剂至少4个月。对于那些ER低表达、高增殖指数(Ki67)或HER-2阳性的年轻乳腺癌患者，则不推荐。
对于所有经过规范新辅助治疗的患者，包括已达到pCR者，均应接受手术治疗，但其后续治疗仍存在较大争议。2007年MD安德森癌症中心研究新辅助化疗后残余肿瘤负荷(RCB)与预后的相关性，根据原发灶肿瘤大小、瘤床残留肿瘤细胞构成、淋巴结肿瘤负荷计算出RCB值，并分为四类，RCB 0为pCR，RCB I、Ⅱ和分别为少量、中等及广泛肿瘤残留；结果发现RCB与5、10年无进展生存率均有明显相关性，且RCB Ⅲ类患者预后不良[19]。故比登科普夫指南推荐此类患者如有可能应参加相关的临床试验。
克雷莫纳专家共识认为，新辅助治疗后患者腋窝阴性率为50％～80％，故这部分患者可考虑免行腋窝淋巴结清扫。2006年Kim等[20]进行荟萃分析发现，早期乳腺癌无新辅助治疗患者中前哨淋巴结活检(SLNB)的操作成功率为96％，假阴性率为7.3％。新辅助化疗后SLNB共有4项荟萃分析报道，发现SLNB操作的成功率为90％一94％，假阴性率为7％～12％[21]，与Kim等的报道相似，提示新辅助化疗后行SLNB仍是一种可靠的腋窝手术方式，尤其是新辅助化疗后临床腋窝淋巴结阴性的患者。
对于考虑接受新辅助治疗的患者，比登科普夫指南强烈推荐在新辅助治疗前进行腋窝临床或影像学评估，对可疑的淋巴结行细针穿刺细胞学检查以明确诊断，证实腋窝阳性的患者，无论新辅助治疗后腋窝情况如何，推荐行腋窝淋巴结清扫[22]。
目前新辅助治疗患者应用SLNB的争议热点主要集中在SLNB的应用指征及手术时机。比登科普夫指南推荐对于新辅助治疗前临床腋窝阴性的乳腺癌患者在完成新辅助治疗后再行SLNB。2012年欧洲乳腺癌会议公布了德国SENTINA临床研究的初步结果，发现初始临床腋窝阴性的患者新辅助化疗前SLNB的成功率为99.1％，初始临床腋窝阳性的患者新辅助化疗后SLNB的成功率为81.9％，而对于新辅助化疗前已经接受过SLNB的患者，新辅助化疗后再次SLNB的成功率仅为62.3％，三者具有明显差异；以上结果提示对于临床腋窝阳性的患者新辅助化疗后SLNB可能并不适宜；新辅助治疗前后2次SLNB因手术成功率低，故不推荐[23]。
文献报道新辅助化疗的pCR率为4.0％～29.2％[24]，HER一2阳性乳腺癌患者新辅助化疗联合曲妥珠单抗后pCR率可提高为7％一78％[25]。曲妥珠单抗能明显提高新辅助化疗疗效，改善患者的预后，同时具有良好的安全性。
2008年圣安东尼奥乳腺癌会议上曾有学者报道一项纳入7项德国新辅助治疗临床试验的荟萃分析结果，6402例患者均接受蒽环联合紫杉类新辅助化疗和(或)曲妥珠单抗靶向治疗，HER-2阴性乳腺癌患者pCR率为18.4％，HER-2阳性但未接受曲妥珠单抗治疗者为22.6％，HER-2阳性且接受曲妥珠单抗治疗患者pCR率为39.9％，组间均存在明显差异[26]。2011年另一项纳入5个大型随机对照新辅助临床试验的荟萃分析亦证实，在HER-2阳性乳腺癌患者中新辅助化疗加用曲妥珠单抗，其pCR率为38％，明显高于单纯化疗组的21％。因此，比登科普夫指南推荐所有HER-2阳性的乳腺癌患者，如既往无心脏基础疾病，新辅助化疗均应联合使用曲妥珠单抗。一般可以序贯使用蒽环类及紫杉类药物，并在使用紫杉类药物同时联用曲妥珠单抗靶向治疗。BCIRG 006临床试验中的TCbH方案也是可以选择的新辅助治疗方案。
过去认为，曲妥珠单抗因存在心脏毒性风险，故不推荐与蒽环类化疗同时使用。近期GeparQuattro和GeparQuinto两项三期临床试验的研究结果却提出了不同的观点。GeparQuattro临床试验中HER-2阳性患者接受4疗程表柔比星联合环磷酰胺，序贯4疗程多西他赛和(或)卡培他滨，所有疗程化疗均联合使用曲妥珠单抗[27]。GeparQuinto则选择4疗程表柔比星联合环磷酰胺，序贯4疗程多西他赛，全程联合曲妥珠单抗或拉帕替尼。以上2个临床试验均使用蒽环类同时联合曲妥珠单抗，其pCR率可从15％～22％提高至30％[28]。安全性分析显示，GeparQuattro中仅1例患者联合使用曲妥珠单抗后出现3～4级充血性心力衰竭，2例患者出现射血分数明显下降；而GeparQluinto临床试验则无3～4级充血性心力衰竭事件报告，严重射血分数下降发生率为1.4％。以往MD安德森癌症中心以及NOAH临床研究也同时使用了蒽环类+曲妥珠单抗的新辅助治疗方案，pCR率分别达到了65.2％及43.0％，明显高于单用化疗组[29-30]。因此，比登科普夫指南认为联合使用曲妥珠单抗与蒽环类药物安全性好，对既往无心脏基础疾病、具有高复发风险的年轻HER-2阳性患者来说，不失为一种疗效可靠的治疗选择。
新辅助化疗联合曲妥珠单抗后，pCR率及临床反应率都有明显提高，但仍有50％～70％的患者经过规范的含曲妥珠单抗的新辅助治疗后不能达到pCR：1％～2％的患者在新辅助治疗过程中出现进展。而其他抗HER-2靶向药物如拉帕替尼、帕妥珠单抗等的出现，推动了双重HER-2靶向在新辅助治疗中的研究。
NeoALTYO临床试验发现6周拉帕替尼+曲妥珠单抗的双重抗HER-2靶向治疗后，再接受12周每周紫杉醇新辅助化疗+靶向治疗，其pCR率可达51.3％，明显高于单药曲妥珠单抗组，且不增加严重不良事件的发生[31]。2012年一项纳入4项临床试验、779例患者的荟萃分析亦证实，新辅助化疗联合曲妥珠单抗+拉帕替尼，pCR率明显高于新辅助化疗联合曲妥珠单抗(RR=1.39，P=0.000)[32]。NeoSphere临床试验则证明，经过4疗程多西他赛新辅助化疗联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗双重抗HER-2靶向治疗，其pCR率达45.8％，明显高于多西他赛+曲妥珠单抗组和多西他赛+帕妥珠单抗组[33]。因此，三药联合新辅助治疗，通过联合两种不同机制的抗HER-2靶向治疗药物，产生更为全面的纵向HER-2信号通路阻断效应，疗效更佳，且安全性可以接受。
NeoSphere临床试验的另一重要意义在于单用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗而不使用化疗，亦可使16.8％的患者获得pCR。这可能为部分不适宜行化疗的HER-2阳性患者提供了一种新的治疗思路。但双靶向药物联合在新辅助治疗中的pCR优势能否转化为进一步的无病生存率或总生存率优势，仍有待进一步的随访验证。
目前HER-2阴性乳腺癌的新辅助化疗联合靶向治疗主要围绕贝伐单抗，以NSABP B-40[34]和GeparQuinto[35]。临床试验为代表。NSABP B-40比较新辅助多西他赛、多西他赛+卡培他滨、多西他赛+吉西他滨4疗程，序贯多柔比星+环磷酰胺4疗程，加用或不加用贝伐单抗6疗程；结果显示加用贝伐单抗组其pCR率为34.5％，明显高于单用化疗组(28.2％)。GeparQuinto则比较新辅助表柔比星+环磷酰胺4疗程序贯多西他赛或多西他赛十贝伐单抗4疗程，加用贝伐单抗后，其pCR率由14.9％提高至18.4％，两者具有明显差异。GeparQuinto临床试验的亚组分析显示，加用贝伐单抗后pCR获益的主要人群为三阴性乳腺癌患者，且这部分患者pCR的获益可转化为总生存率的获益。
新辅助治疗为发现和验证疗效预测指标、验证新药疗效及药物在辅助治疗中进一步使用提供了良好的依据。但是，如新辅助治疗的早期预后替代指标的验证、新辅助治疗后获得pCR患者是否可以免于手术、新辅助治疗后未获得pCR患者的后续治疗、新辅助治疗患者前哨淋巴结活检时机、新辅助靶向治疗药物的选择、新化疗靶向药物的研发等问题，都有待进一步临床试验的探索与验证。随着以上问题的逐一解决，我们对新辅助治疗的认识也会更加深入，从而提高乳腺癌患者的生存率。