clinical evidence 临床证据 医学证据 #34
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医学证据分级与推荐等级 |
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循证医学是现代医学发展的重要基础。而在面对海量的医学文献和信息时，我们需要去辨别和评价这些信息的质量。因此，临床研究证据等级和评价的系统应运而生。然而，对于临床研究证据等级，我们经常会有以下常见的三个误解。 误解 1：临床研究证据等级评价系统全球都是一样！ 误解 2：这个研究是meta分析，所以是等级最高证据！ 误解 3：这个药物的有效性被大型的RCT证明或者Meta分析证明，所以就是强烈推荐！ 在开始讨论这三个问题前，我们首先简单普及一下临床研究的分类：
另外，还有我们常说的系统性综述和meta分析，是指针对某一具体临床问题检索所有相关研究，并对研究逐个进行严格质量评价，对研究结果进行整合分析得出二次研究结论。其中大部分系统性综述使用了meta分析的统计分析方法，但是也有的系统性综述在检索所有研究后，发现相关研究无法进行meta分析。 最后，提一下指南和共识。目前各个学科，各个国家，各个学会发表了各种各样的疾病治疗指南和共识。需要强调的是，这里所指的“共识”和证据等级里的共识不一样，后者指的是无临床证据的专家经验总结。指南和共识，是一群KOLs针对某个特定疾病的治疗或者特定药物的使用，根据目前已有的研究证据，形成的观点和意见，用来指导普通的医生的临床实践。这些观点和意见其实是通过对已发表的研究结果的复习并结合各个专家的深入讨论形成的。全文发表的“专家共识”和“指南”是类似的，只是“指南”的等级更高，更加权威。可以把“指南”比作是法律，而“专家共识”只是行为准则。 误解 1：临床研究证据等级评价全球都是一样的！ 目前临床研究证据等级评价的标准和方法，全球并没有统一，各个指南之间，使用的评价方法都可能不一样。比如最新发表的《2016中国成人血脂异常防治指南》和《2012绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南》对于循证证据的分类和意见就不相同。因此，大家在阅读指南的时候，一定要仔细阅读指南中对于证据分级评价的方法。 目前已经有的证据分级的方法和体系有哪些呢？有很多： 目前使用和接受的比较广泛的是最后2个评价系统，即2001年英国牛津循证医学中心推出的评价系统，和GRADE评价系统。但是，每个指南的作者也可能在这2个评价系统上进行一些调整和修改。
GRADE的评级系统突破了单从研究设计角度考虑证据质量的局限性 ,它依据未来的研究是否改变我们对目前疗效评价的信心和改变可能性的大小将证据质量分为高、中、低、极低 4 个等级。而牛津标准是基于科研设计的角度来评价证据级别的。因此，GRADE的评价系统更加的科学。 误解 2：这个研究是meta分析，所以等级最高证据！ 这个误解可能最主要就是来自于前面提到的2001年牛津循证医学中心的证据分级系统，还有我们常见的一个证据金字塔图。 先不讨论单纯针对研究的设计类型对研究质量排序是否科学。而是对于某个单个研究来说，定义它是一个I级或者II级的证据等级是否正确？ 笔者理解，证据等级的评价是针对一个特定问题的研究群体的。首先要有一个论断，然后评价针对这个论断的相关的证据等级。举个例子：“人如果渴了，请喝水。喝水可以解渴。”这句话是一个论断和意见。那么我们有没有证据支持这样的论断呢？根据牛津的评价系统，如果有RCT研究证实了这样的结论，那么我们认为这个论断是有I级证据的。但是，我们不能说这个RCT本身是I级的。 同一类型的研究，比如meta分析和RCT研究，由于研究设计，统计，执行等各个因素的影响，对于研究得出的结论也会有很大的影响，单纯的根据研究设计类型就对证据等级进行评价是不完善的。同一个证据等级的证据不一定研究的质量和风险偏倚就是一样的，例如都是RCT，可能有的RCT设计严谨，样本量足够，这样的RCT的结果可信度更高一些，而有的RCT设计差，风险偏倚高，这样的RCT可信程度低一些。 所以，证据等级的评价是针对某一“论断和意见”相关证据群的，不是评价单个研究的。 误解 3：药物有效性被大型RCT证明或Meta分析证明，所以强烈推荐！ 首先我们要区分2个概念：证据等级和推荐等级。 证据等级，通俗点讲是指对于一个意见有多大的把握。比如说“喝水可以解渴。”有数个RCT研究证实了，因此我们很有把握得出这样的结论。同时还有一个意见“喝可乐可以解渴”，也有一个meta分析支持这样的意见。按照牛津评价系统，这2个意见的证据级别都是I级的。 推荐等级，不等同于证据等级。现在很多人分不清证据水平和推荐等级。认为高等级证据就一定强推荐，低等级证据就一定弱推荐；事实上高等级的证据不一定强推荐，低等级的证据不一定弱推荐。是否推荐还要根据药物价格，药物的可及性，不同人群的风险/获益比等等因素。比如“喝可乐可以解渴”虽然它有I级证据，但是考虑到喝可乐并不经济，喝多了可能导致肥胖，另外还有更好的解渴方法，因此这个意见仍然可能只是“弱推荐”甚至“不推荐”。 一般情况下，指南和共识的作者在回顾现有的临床证据并结合临床实际情况进行综合考虑后，才能形成推荐级别。同一个意见，不同国家的指南可能推荐级别都不同。比如对于大剂量他汀治疗，中国和美国指南的推荐就完全不同。 |
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学习 | 迈向精确医学时代，真实世界证据不容忽视 2016年12月7日，美国国会通过了《21世纪治疗法案》（21st Century Cures Act）[1]。该法案的颁布对美国乃至世界的生物医药和健康医学领域的发展将产生深远的影响。该法案的一个主要目标是，加快药品和医疗器械的审批。为了实现“提速”目标，该法案专门制定了第3022条款，即在美国食品与药品管理局（Food and Drug Administration, FDA）的基本法规《联邦食物、药品和化妆品法案》的第5章中增加一条修正条款：“利用真实世界证据”。 “真实世界证据”的特点与用途 “真实世界证据”（Real World Evidence, RWE）目前还没有公认的定义。在《21世纪治疗法案》中，“真实世界证据”被明确定义为：“从随机对照试验（Randomized Clinical Trials, RCT）以外的其它来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据”[1]。美国FDA官员随后在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇题为《真实世界证据——它是什么以及它能告诉我们什么？》的文章，对真实世界证据的数据来源给出了具体的说明：“它是指来自典型临床试验以外的其它类型的医疗保健信息，包括电子健康档案、医疗保险理赔与账单、药品与疾病的登记单以及从个人医疗器械与保健活动中收集来的数据”。在英国医学科学院与英国医药产业界协会2016年联合发布的会议报告《真实世界证据》中，欧洲研究人员也给出了与美国人非常一致的观点：“真实世界证据被定为来自于传统随机对照试验以外与临床相关的数据。这种证据的来源丰富多样，如初级和次级保健数据、日常管理数据、患者登记单和社交媒体”。 从上述文字来看，很容易将真实世界证据简单地理解为在没有随机化设计（Randomization）以及实验干预（Intervention）的条件下获得的研究证据。传统临床试验的核心是随机化对照试验设计，即将受试个体进行实验组和对照组的随机分配，以避免个体差异对试验的影响；然后对受试样本进行特定的实验干预以获取临床试验证据。但这种对真实世界证据的理解是不准确的。FDA专家认为，真实世界证据与临床试验证据的根本区别在于获取数据的场景不一样：前者源于实际医疗场地或家庭社区等真实场景，而后者则来自严格受控的科研场景。为了避免对这个新概念的误读，FDA专家特别强调，“二者间的区别不应该建立在是否存在有计划的干预实验以及是否采用了随机化试验设计这两种情况之上” 。也就是说，真实世界证据仍然可以涉及到干预实验和随机化试验设计。 为了更深刻地认识真实世界证据与临床试验证据的差别，我们首先讨论一下获取真实世界证据的主要途径“真实世界研究”（Real World Study, RWS）。虽然真实世界证据是一个刚刚提出的新概念，但是真实世界研究很早就已经出现并被广泛用于医疗领域。一种常见的观点是，真实世界研究是一种试验者没有对试验对象进行主动干预的观察型研究（Observational study），“虽然真实世界研究有多种多样的形式，但真实世界研究必须有一个共同的特点，那就是——非干预性”。按照这种“非干预性”观点，在真实世界研究中，试验样本和实验条件都不应该是人为选择和设定的。但是，对此也存在有不同的看法，如FDA专家就认为，这种干预性实验也可以用于真实世界研究，“在传统的临床试验中，随机化设计被作为基本工具，用来平衡不同试验组之间潜在的风险，以降低试验偏倚；这种工具在真实世界研究中同样有用、同样重要”。FDA专家专门用两个案例来说明他们的观点：1954年美国病毒学家索尔克（J. Salk）主持实施的临床研究“索尔克脊髓灰质炎疫苗试验”（Salk field trial of the polio vaccine），以及2015年由“全国基于患者的临床试验研究网络”（National Patient-Centered Clinical Research Network）主导的“阿司匹林心血管获益研究” （Aspirinstudy, ADAPTABLE）, 都属于采用随机化设计进行干预性试验的真实世界研究。 不可否认，真实世界研究中有一大类型是属于观察型研究，例如，新药上市以后考察其治疗效果和安全性的IV期临床试验，或者针对人群的前瞻性调查研究等。观察型研究通常不对受试人群进行人为的实验干预，只是对在真实的临床实践中获得的结果做描述性分析，而不像临床试验那样对试验结果进行假设检验。“中国心血管代谢病系列研究”（CCMR）就是这样一个具有代表性的观察型研究。CCMR在2010年启动了中国2型糖尿病患者心血管疾病危险因素（血压、血脂、血糖；英文简称3B）的全国性观察型研究项目，计划从华北、华南、华东、华西、华中和东北6个区的100家医院（包括三甲医院、二级医院和社区医院）中招募大约25000名2型糖尿病患者，旨在提供国内2型糖尿病患者的治疗现状、心血管疾病的风险因素、并发症的分布等临床实时实效数据。 笔者注意到，尽管3B研究不采用随机性设计，但项目设计者还是考虑了样本的随机性问题，要求医院在招募时必须连续筛选到门诊就诊的患者，直至完成预定筛选的患者数量。这一策略一定程度地增加了在非随机条件下采样的随机性，减少了偏倚。需要强调的是，在真实世界研究中，干预性研究和观察性研究有时可以共存于同一个试验。例如，在真实世界研究案例“索尔克脊髓灰质炎疫苗试验”中，75万儿童被随机地分为疫苗试验组和安慰剂对照组，此外还另有1百万接受了疫苗试验的儿童作为非随机的“观察组”。 综上，我们可以这样理解：真实世界研究不能简单地视为仅仅只有非干预性研究一种类型，而是涉及到干预性研究和观察性研究两种类型；多数情况下是观察性研究，但在某些情况下是干预性研究；有时甚至是干预性和观察性的研究都同时存在于一个试验中。反之，经典临床试验只有单一的基于随机对照设计的干预性研究（图1） 真实世界证据与临床试验证据的比 研究者通过真实世界研究获取的数据被称为“真实世界数据”（Real World Data, RWD）。显然，真实世界数据不同于临床试验数据。按照美国FDA的定义，“真实世界数据（RWD）是指从传统临床试验以外其它来源获取的数据。这些来源包括，大规模简单临床试验、实际医疗中的临床试验、前瞻型观察性研究或注册型研究、回顾性数据库分析、病例报告、健康管理报告、电子健康档案......”。可以看到，这些真实世界数据的来源与真实世界证据的来源是完全一致的。但是，不能把真实世界数据直接等同于真实世界证据。这二者间的关系FDA也界定地很清楚：“真实世界证据（RWE）是通过汇集和分析RWD内容而得到的”。也就是说，首先是通过真实世界研究以获得真实世界数据，然后再通过对真实世界数据的分析来提炼出真实世界证据（图1）。 真实世界证据并非要去取代传统的临床试验证据在药物评审中的地位，而是提供一种新的补充证据。过去，传统临床试验和相关的试验证据被用于新药的研发和评审，真实世界研究则用于新药上市以后的有效性和安全性研究。而在《21世纪治疗法案》中，明确规定了真实世界证据在药物评审中的两个用途：（1）用来支持已获批的药物进行扩大其适应症的批准；（2）用来支持或满足已获批的临床试验的相关需求[。这条规定意味着美国FDA首次明确认可真实世界证据在药物评审中的作用。FDA在审批医疗器械方面也专门拟定了一个利用真实世界证据的指南，并明确规定：“如果从RWD所包含的临床数据中产生的高质量RWE，能够提供或支持对产品全生命周期进行管理所需要的信息分析，FDA将考虑采纳RWE来支持医疗器械的审批决策”[5]。显然，这些规定并没有要把真实世界证据定为评估药物和医疗器械的单一标准的意思，而是视为临床试验证据之外的补充证据。为了避免误读，FDA还特别说明，“该指南不能被解释为FDA改变了用来审批决策的证据标准”。 传统临床试验通常是一种在可控环境下测量药物有效性和安全性的验证性研究（Explanatory trials）,而真实世界研究则是一种在日常的临床实践场景下评价药物效益的实用性研究（Pragmatic trials）。前者的主要优点是，整个试验在严格控制的条件下进行，从而显著降低了试验结果的偏倚，其试验结果在其规定范围内较为可信（High internal validity）；而缺点则是，试验样本量偏小，试验环境通常与日常的临床环境相差较大，且需要花费大量经费专门用于试验。后者的主要优点是，试验样本量大，试验条件和环境源于日常的临床实践，其试验结果适用性较广（High external validity），专门用于试验的费用不高；而缺点则是，试验条件不严格，试验设计比较简单，试验结果容易产生偏倚，可以说，从这两种类型的研究中获得的结果都将在未来的健康医疗领域发挥重要的、不可相互替代的作用（图1）。 “真实世界证据”概念的提出揭示了这样一个问题：在临床实践中产生的大量信息过去常常被人们忽略或轻视。因此，人们今后必须重视从临床实践中获取信息、利用信息。正如FDA所强调的那样，“我们鼓励医药器械的研究者、制造商、医生、医院和其他利益相关者要超过目前的常规做法，从日常的临床实践中获取更多的信息”。 真实世界证据与精确医学 真实世界研究模式在几十年前就已经出现，但为什么今天人们突然开始强调起真实世界证据？这是因为今天的世界已经进入了一个全新的健康医学时代，正在迈向精确医学（Precision Medicine）。我们可以从生物医学大数据、系统生物学和个体化医学等三个方面来看真实世界证据是如何参与到精确医疗的发展进程。 可以看到，真实世界证据的关键特征是充分利用健康医学大数据，包括电子健康档案、医疗保险信息、药品与疾病的登记单、个人保健活动信息、前瞻型观察性研究或注册型研究、回顾性数据库分析、病例报告、健康管理报告，乃至社交媒体。这种大数据的特征是早期的真实世界研究不具有的。美国一家健康政策研究所在其关于真实世界证据的报告中用这样一句话作为开始：“从众多患者数据来源汇聚产生的真实世界证据将推动一个医疗保健改革的新时代到来”。 真实世界证据的这个特征与当前倡导的精确医学非常吻合。美国政府不久前启动的“精确医学先导专项” （PrecisionMedicine Initiative, PMI）的主要任务就是，采集100万美国志愿者的生物医学大数据，包括电子健康档案、健康保险信息、健康问卷调查表、可穿戴设备健康信息采集和生物学数据等5大类型。与真实世界证据的关注范围相比，目前的精确医学先导专项收集数据的范围更大，还要提取个体的生物学数据，包括基因组、蛋白质组、代谢组等各种生物分子组学数据，以及肠道菌群等表型数据。笔者相信，随着组学技术的普及和检测费用的降低，生物学数据很快将成为患者乃至正常人的基本健康信息的一个重要组成部分，自然也将会成为真实世界证据不可忽略的数据来源。 需要注意的是，“真实世界证据不仅仅是大数据，而且是多种数据来源的整合”，即真实世界证据是通过汇集和分析真实世界数据而获得的。真实世界证据的这种数据整合特征也正是精确医学所倡导的。精确医学的核心任务就是，“要建立这样一种医学模式：将个体的临床信息和分子特征用来构建一个巨大的‘疾病知识网络’，并通过这种知识网络来支持精确诊断和个体化治疗”。也就是说，精确医学建立在对个体的基因组和蛋白质组等各种分子数据与临床信息、社会行为和环境等不同维度的数据的整合之上。 真实世界证据的多种数据整合特征正是体现了生命科学领域新兴交叉学科“系统生物学”（Systems Biology）的基本理念：生物体是一个复杂系统，并且与环境有着复杂的相互作用，不能只考虑一个局部，一类分子，甚至不能仅考虑一个层次，需要从多层次和多因素相互作用的全局性角度，才能够完整地认识和揭示生命的复杂生理和病理活动[9]。真实的临床实践是处于难以控制的多因素相互作用的复杂世界，而传统临床试验则是在严格受控的单纯研究场景下进行。由于临床试验的任务就是要将与试验无关的变量进行排除，从而能够通过预先设定的一个主要评价指标来验证药物的疗效，因此这类试验很少获得关于伴随疾病或伴随治疗的相关信息。真实世界证据突破了临床试验的简单化局限，为从复杂系统的角度研究患者和药物提供了全新的研究手段。还需要强调一点，由于真实世界证据的数据取自真实的临床实践场景，因此这些没有或者极少人为干扰的数据更能够实时地、真实地反映生物个体与现实环境之间的相互作用。 作为药物研发“金标准”的随机对照试验，目的之一就是通过一系列入选与排除标准选取高度均一化（Homogeneous）的受试人群。虽然这种人为选择策略能够获得在特定条件下可靠的药效评价，并为循证医学提供坚实的科学证据，但是这种试验脱离了真实的临床治疗场景，致使许多药物上市以后在临床实践中并没有预期的那么好。在真实的临床实践场景中，患者群体即使是属于同一个病种，个体与个体之间实际上有着很大的差异，这使得治疗效果往往因人而异。显然，这种患者群体的高度异质性（Heterogeneous）造成了治疗的模糊性和随机性。据2015年的一个统计，“排在美国药物销售收入前十名的药物的有效率，好的药是4个人中1个有效，差的则是25个人中1个有效”。正是这种医疗领域广泛存在的非精确性，导致了当前以个体化治疗和保健为目标的精确医学的兴起。 真实世界证据源于丰富多样的现实临床实践，没有刻意地挑选受试者和进行过多的人为干预。因此，这种类型的数据能够反映具有广泛异质性患者群体的真实治疗情况，有助于发现对药物响应好和安全性高的患者，从而能够用于指导个体化治疗。从这一点就可以明白，为什么要用真实世界证据来评估药物的治疗有效性和安全性；并且现在把这类证据定为评审药物扩大适应症和医疗器械的补充证据。FDA官员认为，真实世界证据在一定条件下可以用于推进精确医学的进程，“在这种情况下，真实世界证据将成为加快利用那些用来确认药效和价值的数据的关键因子；因为这类药品要在药效还存在很大不确定性的情况下获得必要的批准”。 从真实世界证据引出了一个个体化医学的重要特征：个体的真实性或者自然状态。也就是说，当我们在考虑一个个体时，不仅要考虑如何完整地收集这个特定个体自身的有关数据，而且要让该个体始终处于非人为干预的真实环境，从而保证收集到的数据能够反映出个体的真实状态。目前流行的精确医学对这个特征并没有涉及或没有重视。显然，如果把真实世界证据的理念引入到精确医学的实践中，精确医学的个体化内容将更为全面，个体化医学的水平将得到明显的提高。 结束语 真实世界证据作为一个刚刚提出的新概念，还存在一些有争议的内容，其相关的技术方法也还需要完善，目前也只是作为药品和医疗器械的审批决策的补充证据。但是，真实世界证据对未来健康医疗的推动作用不可低估。笔者认为，真实世界证据不仅会在新药的研发模式和审批制度的改变上发挥出越来越大的作用，而且在精确医学的进一步发展和完善过程中也会发挥重要的作用。《21世纪治疗法案》虽然在第3022条款中专门规定了真实世界证据的两个具体用途，但又特别写了这样一段文字：“在本条款中没有任何内容限制该部门负责人将真实世界证据用于该条款没有涉及的其它目的”。这句话意味着，真实世界证据拥有着尚未开发的巨大潜力，我们需要花大力气去深入了解并且给予充分的开发。 |
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摘要 真实世界证据(real-world evidence,RWE)被美国政府纳入常规药物和器械审查支撑数据。与典型的临床试验相比，RWE能够获得更广泛人群的实践中的异构数据，且能够阐明常规医疗保健实践中患者的风险和收益。另外，真实世界数据的产生无医药审核目的的影响，这将最大限度降低患者的研究风险。因此，期待RWE与临床试验互补，协同进行临床研究和医药创新是伦理学的巨大进步。但RWE仍不同于临床实践，一些伦理学挑战和风险,如利益冲突、患者安全和患者隐私等需要考虑和监管。 关键词：真实世界证据；真实世界数据；临床试验；医学伦理；新药研发 The Value and Potential Risk of Real World Evidence with Ethical Considerations GUAN Jian Clinical Center, National Scientific Data Sharing Platform for Population and Health, Peking Union Medical College (PUMC) Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences (CAMS) and PUMC; [Abstract] Real-world evidence (RWE) has been considered as support to regulatory decision-making for medical devices by US government.RWE is aggregation and analysis data from broader and more heterogeneous populations, comparing with typical clinical trials.In addition, RWE has the potential to contribute to understanding of the benefits and risks to patients during routine clinical practice.Moreover, Real-world Data (RWD) is produced for non-regulatory purposes.This will minimize the risk of research for patients.Thus, respective advantages of Real-world Evidence (RWE) are believed complementary to traditional clinical trials for exploring understanding of human diseases and health care innovations shows great progress under ethical considerations.However, RWE still differs from clinical practice, some ethical challenges and potential risks, such as conflict of interests, patient safety and privacy should be considered and regulated. [Keyword] real-world evidence; real-world data; clinical trial; medical ethics; new drug development. 2015年7月，美国《21世纪治疗法案》通过了真实世界证据(real-world evidence,RWE）扩大应用的提案。该法案指示美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）将“病人经验数据”纳入新药和设备审查的风险收益的确定中,还授权FDA考虑使用临床经验数据作为审查、扩大先前已批准产品说明书的适应症的可行性,扩大了可作为医疗器械上市后安全性证据RWE的类型[1]。这意味着美国政府把RWE作为药品和医疗器械审批决策的补充证据，使RWE得到广泛关注[2]。RWE是指从随机对照试验以外的其他来源获取的关于用药方式、药物潜在获益或者安全性方面的数据[1,3]。近期基于RWE的研究也明显增多，包括一些不适合进行随机对照研究的特殊人群——老年和儿童人群[4-5]。2015年9月17日，英国医学科学院与英国制药工业协会合作，举办了有关RWE的研讨会，探讨RWE的可接受性[6]。 事实上，真实世界研究并不是一个新的研究概念或方式。医学及相关领域科学的发展，使当前的临床实践中，针对一种疾病往往存在多种治疗方法和药物，因患者的个体差异或患者行使自主选择权会产生真实世界（非干预）自然分组，但完全依赖于这种小样本量临床实践数据的研究结果的偏倚性较大，这是最初建立临床试验的初衷。近年来，临床试验的费用急剧升高，药物研发的失败率极高，进入临床试验期，超过90%的药物因为有效性、毒性，或可靠的生产等相关问题未能上市；且中长期临床实践证实，很多基于随机对照等原则精心设计的临床试验和前瞻性临床研究，其结果仍具有偏倚性。而电子病历以及互联网和远程技术的应用和普及，通过数据共享，可以对不同机构、不同区域数据进行整合和挖掘，可以有效克服单机构小样本数据的不足和缺陷。 RWE可以用于治疗和新药研发的所有阶段，但之前主要用于早期研发决策和上市后的安全监督或有效性的比较研究。RWE纳入医学研究和药物研发不仅具有节约成本等经济价值，一定程度上更加符合伦理学原则，但RWE及其数据来源和特点，使其不仅具有显著的伦理学价值，也存在一定的隐患和问题。 1 RWE与临床试验和临床实践 RWE的伦理学价值和潜在问题是由RWE的优势和特点所决定的。RWE与临床试验、临床实践的比较见表1。 表1 临床试验、临床实践及RWE的比较 [YXZX201710011_03800.jpg] 2 RWE与真实世界数据 RWE与临床试验、临床实践相比呈现的特点和优势，既来源于临床实践等真实世界实际情况，又不干扰和改变临床实践，使RWE被美国政府纳入了药物或医疗器械审核的支持数据。但是，从表1中我们也可以看到，虽然RWE和临床实践数据的来源相似，RWE不等于临床实践本身。2016年，美国FDA等部门针对《21世纪治疗法案》中的指示和授权，联合制定了“美国企业和FDA工作人员指南草案”（为征求意见稿，以下称“美国RWE指南草案”），旨在提出不具约束力的建议。其进一步明确和区分了真实世界数据（real-world data,RWD）和RWE两个概念如下[7]： RWD是从传统的临床试验之外的来源收集的数据。这些来源可能包括大规模简单试验，或实用的临床试验，前瞻性或回顾性研究，数据库研究、病例报告、行政和医疗索赔，电子健康记录，这些作为一个公共卫生调查或常规的公共卫生监测的一部分，和登记（如设备、程序或疾病登记）所获得的数据。这些数据通常来自医疗保健中使用的电子系统、医疗设备中的数据和/或在护理期间跟踪患者的经历，包括在家庭使用装置。 RWE是来自RWD元素聚集和分析的证据。RWE来源于RWD，二者的共同点在于：无论是任何形式和方式，包括医疗记录、数据库、收集或存储、汇总或存储提炼，都不应该影响或改变患者的常规临床医疗，包括治疗方法的选择。但并不是所有的RWD都是有价值的数据或有效数据，成为RWE，特别是可以作为药物和医疗器械审查的证据是有所要求的。需要说明的是，RWE能够为临床医疗决策发挥一定的作用，但在药物和医疗器械审核中，只能作为现有临床试验的补充，不能替代临床试验的作用，而且其应用范围是有限的。 3 RWE的医学伦理学意义 RWE来自典型临床试验以外的医疗保健信息，包括电子健康档案、医疗保险理赔与账单、药品与疾病的登记单，以及从个人医疗器械与保健活动中收集来的数据等。RWE的获得不干预临床常规诊疗，能够排除研究目的干扰，减轻对受试者带来的损害，使医学研究中受试者的个体利益与研究目标一致，减轻受试者因研究本身带来的损害，最大限度地保障受试者权益，这是RWE最重要的伦理学价值。 美国RWE指南草案不仅对RWE和RWD进行了阐释，还明确和列举了RWE的6大应用方向：扩大适应症；上市后监测研究；作为批准条件的批准后设备监控；对照组；补充资料，以及目标绩效标准和绩效目标[7]。RWE将在已审批上市药物说明书扩大适应症的审核方面大有作为。临床实践中发现一些上市药物对另一种疾病或症状有很好的治疗效果。依据我国相关法律法规，上市药物用于说明书以外的治疗适应症扩大按照新药审批程序。这些药物的安全性已经过严格的审核，按照新药审批程序是一种变相浪费；如果把RWE纳入其补充数据，可以更快让更多的患者受益，符合患者受益伦理原则。 临床工作中，医生发现潜在有效或更好的治疗方法，如果遵循传统的临床试验方案设计，入组对照组的患者，往往只能用安慰剂或现有（包括已确定无效）的治疗方法。明知有更好的治疗方法，还依照随机对照分组原则，对一部分患者仍然实施不好的方案，这在一些严重威胁人类生命的疾病中很难进行，不仅违背医学研究伦理中保护受试者权益的原则，更违背患者最佳受益的临床医学伦理原则。临床医生更愿意遵循患者最佳利益原则，尽可能地为患者实施潜在有效或更好的方案。如前所述，诊疗实践中有部分患者因自身客观原因不能实施潜在有效方案，可以自然形成RWE的对照组。经过对大量数据的总结分析，仍然可以得出有价值的研究结果和结论。因此，把RWE作为药物和器械研发审核的补充数据，更符合医学研究的生命伦理学原则。 当“真实、有效和广泛”的数据量足够大，基于RWD的疾病机制探讨从非干预临床诊疗实践获得的研究结果，与实际数据和结果更接近，其结论对疾病的认识更客观、更科学；基于RWD的研究结果推动的数据为基础的临床诊疗决策支持，对临床诊疗及其预后更具有指导价值。因此，RWE不仅因减少损害而使受试者层面的个人和群体受益，更将使人类整体作为群体受益，使受试者和人类整体利益统一，更符合生命伦理原则，更符合涉及人体的临床研究和临床诊疗中的医学伦理原则，具有重要的伦理学意义。 4 RWE纳入我国药物审核的突出价值 RWE纳入我国的药物和器械审批的伦理价值突出表现在以下两个方面。 （1）院内制剂尽快让更多的患者受益。很多医疗机构有自己的“拿手药”——院内试剂。院内制剂通常已经在该机构的临床上长期应用且效果良好，但因历史的原因没有经过国家药监局的药物申报程序。按照新药审批现行规定，院内制剂上市申请需要补充细胞、动物水平和临床试验证据。但院内制剂往往价格低廉，一般企业不愿投入，使这些院内制剂不能为更广泛人群受益。院内制剂已经在人体使用了数年，甚至数十年，安全性和有效性已经临床实践（相当于已经进入市场后临床应用）的RWE得以证实，再逆向进行临床应用前的临床试验显然没有必要。另外，《赫尔辛宣言》要求涉及人体的临床研究，必须有动物实验证据作为前提，目的是为了通过动物实验初步验证药物的有效性和安全性，进而保护参与临床研究的受试者。院内制剂已经进入临床应用阶段，补充细胞和动物水平的数据是没有必要的。RWE如果能够纳入到我国的院内制剂药物审批/药物上市审批程序中，不仅让这些成本低廉的药物造福更多患者，也能够节省时间和费用，降低医疗成本。 （2）促进中医药发展。中医药的辨证和个性化特点，特别是中医辨证诊法，以及药方药剂的配伍等很难用临床试验的通用原则来验证。把中医诊疗方法和药剂配伍等RWE作为中医药的研究，特别是药物审查的证据或补充证据，将有效促进我国传统中医药的快速发展。 5 RWE的隐患和伦理学问题 首先，RWE的隐患来自其来源的数据本身的限制。因RWD来源于非研究过程，医生、护理人员，以及录入相关数据的管理人员的常规工作。RWD录入和收集通常没有规范性数据收集的规范和培训，且来源于不同的机构、区域等，目前缺乏用于研究和数据分析的统一标准和规范，导致多源性数据标准不一等问题。例如，当样本量不足够大时，RWE个别病例报告中不良事件对利益风险的频率或影响，可能会驱动了许多安全决策的产生；漏报和不完全数据的提交导致评估困难；当汇总分析不同类型的数据，和采用不均衡的分析方法可能导致误报或虚假关联性的方法问题等[6]。这些RWE因数据收集等客观原因导致结果虚假的“RWE”，表面上仅是研究结果的不真实，但作为药物和器械审核的证据，将影响上市药物或器械的所有适应患者，带来的损害是群体危害性。 其次，RWD收集和应用过程包含所有涉及人体研究的伦理学问题，因不干预临床诊疗等，与传统的临床试验相比，一般情况下会缓解伦理问题，但仍需注意一个重要伦理学隐患和问题是患者的知情权和隐私权保障。 临床医学研究的知情同意是重要伦理原则之一，也是保障受试者权益的保障路径之一。临床试验根据试验设计方案，通常通过招募入组非常狭窄的患者选择，知情同意履行相对容易。招募受试者进入临床试验具有比较成熟的管理规定和流程，受试者往往能够履行知情同意程序，目前存在的问题通常是履行知情同意的过程中研究者对研究内容、受试者风险等的陈述是否客观和完整，特别是不利于受试者的内容是否真实告知。 目前，缺乏对在常规诊疗过程中收集获得RWD知情同意明确的要求和相关指南，知情同意履行主要依靠研究者的自觉履行，难以保障。真实世界的数据来源广泛，大量的信息可以从机构的电子健康和医疗保健记录，或直接从个人医疗器械物联网设备收集获得。来源于临床诊疗实践中的电子病历信息，包括多中心、多机构和多区域数据的实时共享，特别是越来越多的收集途径，如甚至可以从社交媒体和通过移动设备和应用程序收集数据。目前，即使进行安全技术保障和去隐私化信息，仍具有隐私被恢复和泄露的隐患。这些收集数据的门户网站或其他网络平台，很容易导致患者隐私的泄露[8]。 最后，RWE收集和应用也具有危害患者的生命健康权的潜在隐患。真实世界研究本意是为了以患者为中心，对患者有利。但真实世界数据研究，有两种情况将严重损害患者权益，甚至威胁患者的生命健康权。其一，RWE不能忽视利益冲突问题。药物研发的巨大利润，如果研究者打着真实世界研究的幌子，实质存在主观恶意的虚假“真实世界研究”和虚假关联性，则可能严重损害成为“受试者”的患者的权益。其二，医患关系等因素对RWE的影响。研究者临床实践中，为避免新的诊断治疗方法引起医患纠纷，可能导致防御性医疗行为，因临床医生的主观意志对真实世界数据产生偏倚性。 6 RWE应用和监管建议 大数据时代下，RWE对于医药创新的潜力是巨大的。要最大限度发挥RWE支撑医疗保健创新的潜力，首先需要保证RWE的质量，即最大限度地避免真实世界数据的偏倚性问题，保护受试者群体和人类整体的利益。美国RWE指南草案中对用于药物或医疗器械审核的RWE的要求强调要有关联性和可靠性，具体如数据完整性、精确性，并要求进行质量控制和质量提升等。这是所有科学研究证据的要求。实践中，通过一个或多个专业团队处理特定的RWD数据源可能有多个不同的目的，包括预后评估和跟踪、为质量评价提供数据等。因此，建议RWE可以应用回顾性研究，然后在回顾性数据的基础上，尽量开展统一标准和规范管理的前瞻性研究，对回顾性研究结果进行再验证，并尽可能地进行大规模的代表性全面的真实世界研究。 最大程度发挥RWE的价值和作用，还要最大限度地降低风险。与临床试验不同，RWE一般不涉及新药研发临床试验本身引起的安全性和有效性问题，因此，要保证数据安全和保障患者权益，降低患者因隐私泄露造成损害的风险。真实世界研究过程保障患者享有知情权和选择权，需要自愿原则和充分告知的前提下履行知情同意。可以参照临床试验，制定知情同意相应的指南和程序。但RWE的知情同意侧重有所不同。回顾性研究，可以考虑知情同意豁免；前瞻性真实世界研究的实施及其数据的收集，知情同意的内容和告知重点在于阐述RWE的用途，和针对患者隐私的安全保障和数据安全所应用技术和管理等措施。受试者权益保护仍是RWE的核心。对于真实世界研究实施时研究者的潜在问题，例如，采用虚假“真实世界研究”，即为研究目标，实施过程中存在主观恶意干预临床诊疗方案，或恶性篡改数据而可能造成患者损害和结论错误的行为等，相关部门应该建立完善惩罚机制，明确惩罚的具体措施。 综上所述，基于RWE纳入药物或医疗器械审核支撑数据，无论对个人和群体都具有伦理学的积极意义。但RWE并不等同于临床实践，仍然可能受研究者的主观意志的影响，保护受试者权益仍是最终目标。知情同意、保护隐私权等需要完善的管理规则和程序来保障。上级管理部门应该明确惩罚机制和措施，以预防真实世界研究的潜在隐患和问题，使RWE在不增加患者风险的情况下，为医学研究和人类健康发挥最大价值。 参考文献 [1]LEVIN M.21st Century Cures Act Requires FDA to Expand the Role of Real World Evidence[EB/OL].(2016-12-19) [2017-08-30].http://www.jdsupra.com/legalnews/21st-century-cures-act-requires-fda-to-56141/. [2]HUBBARD TE,PARADIS R.Maximizing the Potential of Real World Evidence to Support Health Care[EB/OL].(2016-06-09)[2017-08-30].http://www.nehi.net/publications/70-maximizing-the-potential-of-real-world-evidence-to-support-health-care-innovation/view. [3]SHERMAN R E,ANDERSON S A,DAL PAN G J,et al.Real-world evidence：What is it and what can it tell us [J].N Engl J Med,2016,375（23）:2293-2297. [4]GREGGIO N A,ROSSI E,CALABRIA S,et al.Subclinical hypothyroidism in paediatric population treated with levothyroxine:A real-world study on 2001-2014 Italian administrative data[J].Endocr Connect,2017,6(6):367-374. [5]FIGUEIREDO S,CARVALHO A,RODRIGUES M,et al.Endovascular stroke treatment of patients over 80 years old:Cumulative evidence from the “Real World”[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2017,pii:S1052-3057(17)30391-9. [6]Academy of Medical Science,ABPI.Real world evidence[EB/OL].(2015-09-17) [2017-08-30].https://acmedsci.ac.uk/file-download/38667-573d8796ceb99.pdf. [7]U.S.Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Devices and Radiological Health，et al.Use of Real-World Evidence to Support Regulatory Decision-making for Medical Devices；Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff;Availability [EB/OL].(2016-07-27) [2017-08-30].http://trove.nla.gov.au/work/210884133?q&versionId=231518839. [8]XIA W,HEATHERLY R,DING X,et al.R-U policy frontiers for health data deidentification[J].J Am Med Inform Assoc,2015,22(5):1029-1041. [分割线] 原文载于《医学与哲学》2017年第38卷第10A期（总第570期），第27页-30页 |
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【重磅】中国临床医学真实世界研究施行规范 为规范与指导我国RWS，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》和《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部邀请国内相关专家，对现有RWS相关资料进行汇总讨论，形成了《中国临床医学真实世界研究施行规范》。 专家名单（按姓氏拼音为序） 白骅、柏国仙、蔡曦、曾义岚、陈国凤、陈振怀、成军、程永庆、戴立忠、党双锁、杜兴晖、杜映荣、范建高、付钢、高杰、高人焘、龚国忠、郭江、韩白乙拉、侯春生、胡汉生、黄伏虎、解忠义、李桂梅、李海、李克、李萍、李树臣、李玉芳、李长江、梁跃东、林爱清、刘景丰、刘文林、刘永清、陆荫英、路青华、罗光汉、马安林、毛华、毛立亭、裘云庆、任万华、邵金华、孙黎、汪茂荣、王明民、王善春、王彦会、王玉华、王志邦、温少芳、温志立、武会娟、谢宁、谢雯、辛绍杰、邢卉春、徐元玲、闫杰、杨东亮、杨军、杨松、杨艳杰、于岩岩、袁宏、臧红、翟厚峰、张分明、张红、张文华、张颖、张勇、张跃新、张专才、赵彩彦、赵立敏、赵龙凤、郑欢伟、朱丽影 真实世界研究（real world study，RWS）是指在真实临床、社区或家庭环境下，获取多种数据， 从而评价某种治疗措施对患者健康真实影响的研究[1]。RWS包括观察性RWS和试验性RWS，并具有如下特点： 1993年Kaplan等首次以发表论文的形式明确提出了RWS的概念[2]，近10余年来RWS逐渐兴起。尤其是2016年底，美国国会公布的《21世纪治愈法案》提出将采用RWS产生的证据用于药品及医疗器械的审批，引起临床研究的极大关注[3]。随机对照研究（randomized control trial，RCT）是循证医学的基石，具有很高的内部真实性。但是进行RCT研究的过程中，研究者往往会筛选出临床表现典型且同质性高的患者群体，并对干预措施和时间进行特殊化。这些举措不利于RCT研究结果的外推。RWS 可以在真实临床环境下评估治疗措施对患者健康的影响，可以为RCT研究的结果提供有力补充[4]。RWS的应用很广，涵盖了病因、诊断、治疗与预后等多方面的研究。 近年来发表的大量RWS证据为临床上各型疾病治疗提供了宝贵的经验[5]。但由于缺乏必要的指导与规范，我国部分RWS的质量有待提高。为规范与指导我国RWS，《中华实验和临床感染病杂志（电子版）》和《中国肝脏病杂志（电子版）》编辑部邀请国内相关专家，对现有RWS相关资料进行汇总讨论，形成了《中国临床医学真实世界研究施行规范》。 在循证医学的体系中RCT研究一直是处于核心地位。RCT的进行需要严格限定研究人群与诊疗措施，其优点在于显著降低了试验结果的偏倚，其试验结果在其规定范围内较为可信；但缺点在于脱离了真实临床应用环境，对于具体患者的个体化治疗仅能提供参考意见。RWS通过对真实临床患者诊疗数据进行总结，最大程度地为特定类型临床患者的诊疗提供参考。RWS的数据来源广，利用当前发达的电子病历系统以及大数据网络，可以累积大样本的临床数据，经过规范系统的统计分析整理， 可产生大量的真实临床证据（real world evidence，RWE）[6]。美国国会公布的《21世纪治愈法案》提出将采用RWE用于药品及医疗器械的审批，这是对于RWS重要性的典型体现。综上，RWS可以作为RCT的重要延续和补充。 RWS需要根据不同的研究目标和内容选择设计方案。RWS包括观察性研究和试验性研究[7]。其中观察性研究进一步分为描述性研究（病例个案报告、病例系列、横断面研究）和分析性研究（队列研究、注册研究、巢式病例对照研究、病例对照研究）。观察性研究设计方案中若按照论证强度从高到低依次为前瞻性队列研究（注册研究）、回顾性队列研究（注册研究）、巢式病例-对照研究、横断面研究、病例系列及病例个案报告等[8,9]。除此之外，还有一些改良的设计方案，如续断性时间序列也被用于观察性RWS。举例来说，为了评估钠- 葡萄糖共转运体-2抑制剂（SGLT-2i）对2型糖尿病并发冠心病患者的心血管保护作用，研究者收集了来自于6个国家的31万人的医疗数据（包括医疗索赔数据、电子病历、国家疾病注册系统数据）进行了回顾性的队列研究，结果表明，接受SGLT-2i治疗的糖尿病患者发生心力衰竭的风险低于接受其他降糖药物治疗的 糖尿病患者[10]。此外，该研究还提示，SGLT-2i对糖尿病患者心血管的保护作用可能不局限于某一种SGLT-2i药物，而是该类药物，从而有力地拓展了前期的双盲RCT研究的结果[11]。 除上述观察性研究外，RWS还可采用试验性研究的设计方法，即真实世界的临床试验，首推实效性临床试验，其理论假设和试验设计均基于日常临床实践，所设置的结局指标也是从临床实际出发，侧重于分析真实世界的实际效果。RWS也可采用随机分组加计划性干预的设计，不能将干预性真实世界研究与传统的随机对照试验完全对立起来。著名的脊髓灰质炎Salk疫苗现场试验就是一个典型的真实世界试验性研究的例子[1]。在该研究中，研究者一方面采用了随机对照的实验设计，将623名和972名儿童随机分配至试验组或对照组，分别接受脊髓灰质炎疫苗和安慰剂注射。通过与安慰剂组比较，研究者证明了脊髓灰质炎疫苗具有确切的保护作用。另一方面，研究者对约1 000 000名儿童进行了非随机干预，患儿全部注射了脊髓灰质炎疫苗，通过这个大型的真实世界试验进一步证明了脊髓灰质炎疫苗的疗效与安全性。 无论是观察性RWS还是试验性RWS，纳入的患者人群的异质性都较大，采用的数据来源都较多。这些特点导致RWS容易受各类混杂因素和偏倚的干扰，其内部真实性易受影响。除了上述常规临床研究方法外，近年来随着医学大数据的兴起，基于医疗管理信息数据库的信息分析与大数据挖掘也成为RWS的一个重要发展方向。基于医疗管理信息数据库和大数据分析主要分两种方式： ①在回顾性数据库的基础上，重新构建回顾性队列研究； ②对于无法重构为回顾性队列研究、病例对照研究的大数据，考虑用数据挖掘方法进行分析。但应注意的是，由于大数据事先缺乏规范，一些重要数据可能不完整甚至缺失，同时数据库中流水账式的记录在准确性、数据质量、真实可靠程度常无法判断，常导致评价结果出现偏差。 （一）RWS的样本量计算： 一般而言，RWS样本量的估算要根据研究设计类型选择合理的统计学公式计算而得到，这个过程需要尽可能充分的临床信息作为估算的数据基础。但新型的RWS的不断出现为RWS的样本量计算带来挑战。在评估样本量大小的过程中，需要重点考虑效应量大小和统计学把握度。预期的效应量越小，需要的样本量越大。设定的统计学把握度越高，需要的样本量越大[12]。RWS往往采用较宽泛的标准，应尽量选择较大的样本量以保证其能够覆盖更广大的患者群体。在具有异质性的患者群体中可进行亚组分析，从而拓展研究的意义。 （二）RWS的伦理评估： 真实世界临床研究是基于临床科研一体化理念，参与者既有临床医生也有研究者。从医生的角度来看，真实世界临床研究的首位目标与常规诊疗相同。客观上讲，患者的风险不大于其临床医疗风险且其利益不受损。但RWS仍属于临床研究的范畴，有必要按照通行的临床研究伦理审查原则和方法对其伦理学问题进行评价[13-15]；具体可参考国家食品药品监督管理总局（China Food and Drug Administration，CFDA）发布的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》进行RWS的伦理审批[16-17]。但是由于RWS是基于临床医学常规操作下，回顾性或前瞻性地收集临床数据的研究，因此RWS的伦理评估有其特殊的关注点。 1.研究方案中适应证的设定：在撰写试验方案时，应注意限定适应证在药物说明书范围内或在相关操作的指南范围内，一般不建议在方案中规定纳入超适应证用药的患者。 2.知情同意的管理：RWS是基于临床科研信息共享系统开展研究的，要求每个患者的知情同意存在很大的实际难度，可以通过不同层次不同要求的方式更好地实现知情同意。凡是纳入临床科研共享系统就诊的患者，均应告知其参与治疗的有关信息可能会被用于某项研究之中，声明这些信息的应用范围，可查阅其信息的人员范围，并保证保护其隐私。如有问题，可再做进一步的说明。对于符合免除知情同意的情况，可经过伦理委员会批准后免除知情同意。 3.隐私保护与信息安全：隐私保护与信息安全主要依靠技术层面的合理设计，采取相应的措施来保证信息的安全和机密性。首先是网络的数据安全，要对整个临床科研信息共享系统及其相应的数据运行系统采取必要的加密处理，确保网络安全。同时可尽可能分设不同物理阶段，对采集系统、基本数据库和运算系统等进行分段隔离，分别基于不同的服务器进行，以提高数据安全性级别。对患者的隐私信息，特别是跟医学知识无直接关系的隐私信息，应进行加密存储，在数据传输及应用中进行隐藏。在用户管理中，要给每个用户在整个系统中设置唯一的账号，对于不同相关人员赋予不同的权限。要注意进行数据清洗，争取过滤可以识别受试者个体的信息，尽可能避免通过这些信息追溯到受试者个人，给受试者造成伤害。 此外，针对药物上市后进行的RWS或相关治疗措施已经过RCT验证的RWS，其干预措施的疗效和安全性已得到确证，对于患者而言风险较小； 在这种情况下，若已获得牵头单位伦理批件，建议分中心采用快速审查或备案形式进行伦理递交文件的审阅和批准，具体采用哪种审批形式最终仍由各研究单位的伦理委员会决定。 （三）RWS的患者随访管理： RWS中患者随访管理是保证研究质量的关键环节。为保证随访质量，要在研究初始对患者进行充分地告知与宣教，制定规范的患者随访方案。临床研究团队中负责患者随访的相关人员应接受系统的临床研究培训，建立完备的患者随访提醒系统： ①如设计患者随访卡片并发放给患者及时提醒随访时间或由研究者助理根据临床常规及时提醒患者来院随访； ②可适当延长患者的随访间期，如3个月或6个月进行一次完整的随访检查，但实际的随访间期应根据治疗适应证及临床常规进行推荐。RWS样本量大，患者来源于真实临床患者，给规范的患者随访带来了极大挑战。在实际操作过程中可通过适当延长随访窗、充分利用多种信息途径以及大数据网络系统等来保证患者的随访质量。 （四）真实世界研究（RWS）的数据管理： 临床试验数据质量是评价临床试验结果的基础，因此确保所收集数据的真实完整、准确可靠是临床研究的必要前提和保证。参照CFDA2016年颁布的《临床试验数据管理工作技术指南》，RWS 也要从 ①数据管理相关人员； ②数据管理信息系统； ③试验数据的标准化； ④数据管理工作流程 等4个方面进行了全面的规范和指导。需要注意的是RWS属于上市后研究，由于研究经费有限、数据规模较大以及其收集真实临床数据的特征，其数据管理侧重点与以注册为目的的RCT研究会有不同之处。 1.数据管理相关人员的责任、资质及培训：RWS研究中与数据管理工作相关的人员主要包括申办者、研究者、临床协调员、监查员、数据管理员等。 （1）申办者是保证数据质量的最终责任人。申办者应根据项目需要制定数据的质量管理计划、并在研究过程中进行系统的质量评价程序，以保证研究数据的真实性、准确性和完整性；此外也可责任或委托CRO公司负责数据管理的流程，但申办者要在研究过程中行使监管责任。 （2）研究者负责原始资料的整理收集及项目所需数据的誊录。确保数据收集准确、完整与及时，而且应保证数据真实可靠，否则需对其中的任何不一致做出合理解释。此外也可责任或委托临床协调员等负责资料的整理和数据的誊录过程。 （3）临床协调员主要协助研究者进行项目所需数据的整理和誊录，确保誊录的数据与受试者病历及其他原始资料的数据一致。 （4）监查员负责核查病例报告表上的数据是否与源文档一致。若发现错误或差异，则应通知研究者请其更正或解释错误或差异，以确保所有数据的记录和报告正确和完整。 （5）数据管理员应按照研究项目的要求，参与设计病例报告表、建立数据库、对数据标准进行管理、并建立和测试逻辑检验程序。此外，数据管理员还应对数据库中数据进行逻辑性核查，以保证数据的有效性、一致性、完整性及正常值范围与研究中心源文件的一致。数据管理相关人员必须经过GCP、相关法律法规、相关SOP，以及数据管理的专业培训，以确保其具体工作要求的适当资质。 2.临床试验数据管理系统：RWS研究类型与数据来源较为复杂，大样本研究数据量巨大，为了确保数据的真实、完整和准确，临床试验数据管理的各个阶段均需要在一个完整、规范、可靠的临床试验数据管理系统来保障数据收集与管理。 临床试验数据管理系统主要包括纸质病例报告（CRF）系统和/或电子病例报告（eCRF）系统，因为纸质病例报告的收集相对滞后、资料易遗失、且无法达到同步数据核查，因此现在更多使用电子病例报告系统。电子病例报告系统可以实现数据收集、核查和修正的同步进行。但要求系统稳定可靠，能保留临床试验数据的稽查轨迹以及能够根据角色分配管理权限的基本要求。 3.临床试验数据的标准化：RWS相关信息来源复杂，数据的标准化是保证数据质量的关键，也是研究结果分析、论文发表的基础。本规范建议采用临床数据交换标准协会（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）标准进行数据规范，建议依照MedDRA，世界卫生组织药物词典，WHOART术语集等进行数据标准化。
①病例报告表的设计与填写指南的制定。 ②根据定稿的病例报告表构建电子数据库及数据库的测试。 ③数据接收和录入。 ④数据的完整性、准确性和一致性核查。 ⑤ 对于存疑数据的提问、解释或更正。 ⑥使用标准字典（MedDRA、WHO Drug、WHOART）进行所收集数据与字典中词目的匹配和编码。 ⑦数据库的锁定：当所有数据经过核查、清理确保不再进行变动时，则取消数据库的编辑权限，防止对已确定数据的修改和更正。 ⑧数据备份与恢复：在临床试验过程中，为确保试验数据的安全，应及时备份数据库。 此外，如果研究过程中更新了试验方案，且方案的更新涉及数据收集内容的变更，则病例报告表和数据库需要同步更新。 （五）RWS的数据分析
①评估各类数据的相关性、真实性与可溯源性：数据必须能够反应干预措施或暴露因素对目标人群的效应，并且数据中的各元素应有明确定义和可验证的来源，此外，研究者能尽可能地追溯原始数据。 ②整合各个来源的数据，归纳成合适的格式：研究者需要把来自于多个来源的数据整合成统一而清晰的格式，保证分析结果的可重复性。 ③处理离群值与缺失值：离群值会使数据的离散程度增大，让研究者难以得到有意义的结果， 所以研究者应预先制定合理的离群值排除标准。对于离群值，研究者要探讨其产生的原因。 ④缺失数据的处理：有时数据的缺失并非随机的，如果忽略缺失数据的内在规律，那么会丢掉重要的信息。对于缺失数据，应开展探索性分析，理清缺失值在各个研究因素中的分布情况，判断其分布是否随机。对于可溯源的数据，则务必补全缺失数据[3, 12]。 2.RWS数据分析的理念：在RWS的数据分析的过程中，要集中精力回答研究中的主要科学问题，回答临床医生和患者真正关心的问题。分析过程中可参考以下步骤： ①基线资料评估：研究分组之间的基线资料是否均衡可比，各研究因素之间是否存在共线性； ②目标评估：研究是否达到了预期的目标，暴露因素或干预措施对患者健康状况的影响是怎样的； ③亚组分析：暴露因素或干预措施对每个分组中的各个亚组人群的影响是否相同，是否需要进行亚组分析； ④影响效应的因素：有哪些因素影响了暴露因素或干预因素的效能[3-4, 12]。 3.RWS数据统计方法：RWS中常用的统计学方法与RCT或其他类型的临床研究之间没有本质的差别，常用的分析方法包括参数检验、非参数检验、回归分析、生存分析、聚类分析和结构方程模型等多种方法。只是在RWS中，研究者需要收集更多更详细的信息，并根据实际的数据类型和研究目标酌情应用合理的统计学方法[12]。 （六）RWS研究的质量控制：RWS的质量控制的根本在于最初的研究设计的科学可行。RWS强调还原真实世界，研究对象的纳入和排除标准较宽泛。要确保在患者随访过程中核心随访节点的随访质量。其次RWS质量控制要保证患者数据的真实可溯源，这需要建立系统的随访规范并对研究人员进行规范培训与监管。RWS易受真实临床环境下各类混杂因素和偏倚的干扰，因此在开展一项RWS前应考虑可能的研究偏倚和混杂因素有哪些，并在制定研究计划和编制病例报告表时包含可能引起偏倚和混杂因素的测量和记录，并在数据分析阶段采用分层分析、多因素分析以及倾向性评分等统计方法来控制、校正这些因素[18-19]。 RCT研究为临床患者的治疗提供了基本的参考，而大量的RWS作为RCT研究的延伸与补充， 对于改进临床患者的诊治水平具有重要意义，同时可以促进临床指南的改进与提高[20-21]。目前全世界范围内，对于RWS如何设计实施、如何充分利用多渠道的数据，如何将RWS与医学大数据相结合均处在探索阶段。本 共识结合现有临床研究的规范并汇总了RWS的进展，对于RWS的设计、样本量计算、患者随访管理、数据管理、统计分析及质量控制等多方面给出了基本的意见。后续随着相关证据的不断提出，我们会对RWS的相关规范进行相应更新。 参考文献 [1]Sherman RE, Anderson SA, Dal Pan GJ, et al. Real-world evidence - What is it and what can it tell us?[J]. N Engl J Med,2016,375(23):2293- 2297. [2]Kaplan NM, Sproul LE, Mulcahy WS. Large prospective study of ramipril in patients with hypertension. CARE Investigators[J]. Clin Ther,1993,15(5):810-818. [3]Food and Drug Administration. Use of real-world evidence to support regulatory decision-making for medical devices: draft guidance for industry and Food and Drug Administration staff[EB/OL]. http://www. fda.gov/downloads/MedicalDevices/Device RegulationandGuidance/ Guidance Documents/UCM513027.pdf.2016. [4]Network for Excellence in Health Innovation. Real world evidence: a new era for health care innovation[EB/OL]. http://www.nehi.net/ writable/publication_files/file/rwe_issue_ brief_final.pdf. 2015. [5]Alam I, Brown K, Donovan C, et al. Real-world effectiveness of simeprevir-containing regimens among patients with chronic hepatitis C virus: the SONET study[J]. Open Forum Infect Dis,2017,4(1):258. [6]Robson C. Real world research 3rd Edn[M]. John Wiley & Sons Ltd, United Kingdom. 2011. [7]梁远波, 吴越, 郑景伟. “ 真实世界” 研究的产生背景, 概念, 方法及其在眼科的应用[J]. 中华眼视光学与视觉科学杂志,2013,15(12):756-759. [8]Yin J, Li N, Han Y, et al. Effect of antiviral treatment with nucleotide/ nucleoside analogs on postoperative prognosis of hepatitis B virus- related hepatocellular carcinoma: a two-stage longitudinal clinical study[J]. J Clin Oncol,2013,31(29):3647-3655. [9]Xie W, Cao Y, Xu M, et al. Prognostic significance of elevated cholestatic enzymes for fibrosis and hepatocellular carcinoma in hospital discharged chronic viral hepatitis patients[J]. Sci Rep,2017,7(1):10289. [10]Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, et al. Lower risk of heart failure and death in patients initiated on sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors versus other glucose-lowering frugs: The CVD-REAL dtudy (vomparative effectiveness of cardiovascular outcomes in new users of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors)[J]. Circulation, 2017,136(3):249-259. [11]Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med,2015,373(22):2117-2128. [12]Bamberger M, Rugh J, Mabry L. Real world evaluation: working under budget, time, data, and political constraints[M]. Sage, 2011. [13]席晓宇, 王欣, 陈磊. 医药卫生领域真实世界研究的主要问题及改进方法[J]. 卫生经济研究,2016,35(12):9-12. [14]康德英. 浅议真实世界研究[J]. 中国癌症防治杂志,2017,9(2):100- 103. [15]王思成, 刘保延, 熊宁宁, 等. 真实世界临床研究伦理问题及策略探讨[J]. 中国中西医结合杂志,2013,33(4):437-442. [16]国家食品药品监督管理总局药品审评中心. 临床试验数据管理工作技术指南[EB/OL]. 国食药监注[2016]112号. http://www.sda.gov. cn/WS01/CL0087/160961.html. [17]国家食品药品监督管理总局药品审评中心. 药物临床试验伦理审查工作指导原则[EB/OL]. 国食药监注[2010]436号. http://www.sda. gov.cn/WS01/CL0055/55613.html [18]曾琳, 陶立元, 赵一鸣. 真实世界临床研究容易忽视的几点问题[J]. 中华儿科杂志,2015,53(10):746. [19]李敏, 时景璞, 于慧会. 真实世界研究与随机对照试验, 单病例随机对照试验在临床治疗性研究中的关系比较[J]. 中华流行病学杂志,2012,33(3):342-345. [20]中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版[J/CD]. 中华实验和临床感染病杂志:电子版,2011,5(1):50-60. [21]慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会. 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识[J/CD]. 中国肝脏病杂志: 电子版,2010,2(1):54-58. 【本文资源愿意公开信息，如涉及版权等问题，请与我们联系，我们会及时处理。】 |
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随机对照研究 & 真实世界研究，该了解什么？ 近些年，学术界讨论最热的话题之一就是－真实世界研究（Real-World Study，以下简称 RWS）！但 RWS 并非新产生的研究类型，为何突然成为焦点？而 RWS 和常见的随机对照研究（RCT），各有何特点？ 1 随机对照研究 过去 70 年，RCT 重塑了医学知识和临床实践。RCT 以其对无关变量的控制、极其标准化的结果生成形式和专业化人员的持续监察，在产生科学证据方面拥有巨大优势。然而，过去七十年也见证了这一「金标准」存在很多局限性。 （一）随机对照研究的历史 在 19 世纪晚期，随着临床医学对科学的重视，医生在临床研究中越来越严谨。20 世纪早期，一些革新者推出了许多临床试验方法来消除偏倚，其中包括设盲，交替分配到试验组，以及统计分析。 20 世纪 40 年代，英国的流行病学家奥斯汀·布拉德福德·希尔（Austin Bradford Hill, 1897～1991 年）在研究治疗肺结核疗法的时候，提出了随机双盲对比试验的原则。 在 50 年代，他和理查德·多尔（Richard Doll, 1912～2005 年）建立起很多随机对照的早期研究方法。例如，他们给英国所有的医生写信，询问他们生活的各个方面，包括他们的吸烟习惯。当时很多医生都吸烟，通常还吸很多，并不认为这种高度成瘾的行为会有什么特别的风险。 在接下来的很多年，他们追踪了 4 万名男医生，并且很快发现重度吸烟者发生肺癌的风险要明显高于非吸烟者。如果停止吸烟，肺癌的死亡率就会降下来，尽管其死亡率依然高于那些终生不吸烟的人。因而，他们第一次找到了一种可以预防癌症的方式。 上世纪 50、60 年代，对于随机对照试验的支持是较弱的。药品生产企业不愿投入资源和时间进行随机对照试验，终于在 1961 年造成了严重的悲剧，曾被提供给成千上万个孕妇的沙利度胺，后被确认为是当时在国际上引起大量死胎和短肢畸形儿出生的罪魁祸首。作为对此事的回应，美国国会在 1962 年颁布了针对食品，药品及化妆品法案的 Kefauver–Harris 修正案，强制要求新的药物需在「充足严格的对照研究」下被证明是有效的。到 1970 年，美国食品和药物管理局（FDA）以要求新药批准必须经过随机对照试验来实现修正案的实施。 欧洲经济共同体委员会，日本政府和许多国家的监管机构相继实施了类似的法规。随着时间的推移，各国监管机构合作制定了临床研究的国际标准，进一步系统化了随机对照试验。为了在竞争日益激烈的市场获得监管部门对新药的用药指征的批准，医药行业反而成为随机对照试验的主要赞助商。到了 80 年代初，医学家们称随机对照试验为医学知识金标准。到了 90 年代，医药厂家已经取代政府和医学学术机构，成为随机对照试验的推动者。 （二）随机对照研究存在的问题 然而，随机对照研究并没有垄断医学知识的生产。观察研究的新方法不断涌现——例如，使用患者的大数据库，对于那些在常规治疗模式下相对有效的治疗结果进行比较效果的研究，产生比较效果数据（以此选出最佳治疗方案）。除了经验数据，医生继续依靠生理机制进行研究。冠状动脉腔内成形术和随后的支架治疗的崛起，并不是基于随机对照研究，而是通过技术的直觉逻辑和血管造影提供的令人信服的视觉证据。 过去三、四十年间，随着越来越多的手术随机对照试验出现，医生也逐渐认识到其局限性：每个患者具有独特的病理结果，每个医生有不同的技能，每个手术涉及无数种的麻醉选择、术前用药、手术方法、仪器仪表及术后护理，而所有这些都和临床试验所需的标准化相违背。假对照组因不能被用于主要手术，导致了对设盲实验的限制。曾在 CABG 发展起到关键作用的知名外科医生 René Favaloro 就认为随机对照试验不适用于手术，并指出「随机对照试验已经获得如此高的科学地位并被广泛接受，它被给予一种近乎宗教的圣洁…，如果完全依赖随机对照试验可能是危险的。」 哪怕是一些比较成功的随机对照试验也不能影响临床实践。美国政府资助的 ALLHAT（抗高血压和降脂治疗预防心脏病发作试验）表明，一般的噻嗪类利尿剂和那些较新的、昂贵的钙通道阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂在治疗高血压方面同样有效。然而这些结果被药品生产方和多疑的临床医师提出质疑，导致新型抗高血压药物销售增长速度远高于利尿剂。 从科学的角度来说，RCT 通过一系列入选排除标准选取一定样本的特定人群，无法确定在真实临床实践中的可推广性，另外出于控制变量的设计，RCT 很少获得关于伴随疾病和伴随治疗的信息，并且为了依从研究方案往往采取较多的干预措施，这在临床实践中也不太现实。相当多的证据表明，医疗企业资助的试验比公共资金资助的试验更可能产生正面的结果。此外，到了 90 年代，正面结果的发表比负面结果多得多，这损害了医学知识。 随着时间的推移，随机对照研究变得非常官僚，需要用昂贵的基础设施来进行研究设计，病人护理，记录保存，伦理审查及统计分析。到了 21 世纪，一个单项的 RCT 研究可能要花费 3 千万美元甚至更多。
真实世界研究（Real-World Study，RWS） （一） RWS 的特点 RWS 是起源于实用性的临床试验，是从传统临床科研以外的多个数据集中挖掘出的信息，采取非随机、开放性、不使用安慰剂的研究。RWS 的形式包括观察性队列、登记和管理型数据库。 RWS 具有以下特点：研究的实施地点以及干预条件为真实的临床实践环境；受试者的选择一般不加特别的限制条件；干预措施和临床实际一样，并可由患者和医师进行交流而改变干预方法。RWS 的来源相当广泛，可以包括电子病历、医保数据库、电子设备和 app、患者登记项目，甚至社交媒体。FDA 认为，这些资源的合理使用可以产生一些新的价值；研究的结论可直接推之于临床实践。 真实世界研究不仅可以减少传统研究的限制，而且还可以反映真实世界中治疗药物的临床疗效，为临床选择使用新药及新型设备提供客观的对比依据。通过真实世界数据，可充分了解指南与实践的差距，为指南的制定与规范提供参考，而且还能平衡临床疗效和成本效益。 （二）RWS 的「窘境」 此外，不经过严格的知情同意也会带来数据隐私暴露的风险。 （三）美国国会批准新药审批可利用「真实世界证据」 2016 年 12 月，美国国会在官方网站上公布了《21 世纪治愈法案（21st Century Cures Act）》（以下简称 21 世纪法案）最终版本。而法案中关于利用「真实世界证据」取代传统临床试验进行扩大适应症的批准，更是牵动了业界的神经，对此，业内人士认为会加快药品获批速度，但也担忧这降低了审评的科学性，预示着不良趋势的开端，甚至认为是好不容易建立起来的科学审评的倒退，简直是重回到了 20 世纪以前。为此，FDA 在《新英格兰医学》发文，意在澄清两个问题：一是真实世界证据（Real-World Evidence，以下简称 RWE）并不等于不采用干预性试验和随机化的试验设计；二是 RWE 用于审批仍要遵循严格的科学基础。 （四）大数据将助力 RWS 或许未来我们可以看到，通过大数据是可以助力真实世界研究的，因为大数据能帮 RWS 充分掌握研究背景 ，提出有创新性的研究设想和完善的研究设计。对于数据的分析可以采用一体化的数据管理模式，避免原始数据的错误，提高数据处理效率和准确性。定制临床研究云平台，加强研究者项目管理水平，通过各方合作提高科研效率，实现数据的实时化、标准化和格式化。 本文根据「高原译：审视金标准——从随机对照试验的历史中得到的经验教训」、生物探索网等相关文章整理而成。 |
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https://mp.weixin.qq.com/s?src=11×tamp=1524933181&ver=844&signature=TpEG5Na1jtNU6SJvuA7w5qHDNNT4td-MvJ8uYhAQ6UIHOGKKcw6PqWbmyoqwqKXOJdNfNuZFKufe89i00y7Hbc4NbmKHsg5tqF*839APQJ3*SZGUXRsAftdiosr3QVGX&new=1 某日，一位患者做了心脏瓣膜置换手术，换入了一个金属瓣膜。一群医生争论要不要使用华法林抗凝。支持者认为，必须用华法林，因为金属瓣膜是异物，长期和血液接触会产生血栓，患者有极高的脑卒中的风险。反对者认为，使用华法林会阻断机体凝血途径，患者有极高的出血风险，不久的将来很可能死于消化道大出血。医生们争论不休，于是有人提议用“证据”说话： 患者亲属A：我觉得可以用华法林，我另一个亲戚也是换了瓣，一直用了10年都没出事。 医生B：反对使用华法林，因为从理论和常识来讲，患者一点点出血就会止不住，况且阿司匹林也能有一定作用，虽然弱，为什么不用阿司匹林这种更安全的药？ 医生C：反对使用华法林，我接诊的大部分使用华法林的患者都出现了凝血障碍，部分因出血而死亡。 医生D：支持使用华法林。我做了动物实验，证明一定计量范围内的华法林是安全的，且能避免血栓形成。 医生E：支持使用华法林。我分析了几个医院近十几年的病历资料，术后10年内死亡的患者只有20%使用了华法林，相反术后10年内幸存的患者60%都使用了华法林。 医生F：支持使用华法林。我主持了一项随机对照试验（RCT），在自愿参与的前提下（知情同意），将180名做了换瓣手术、符合一定标准（纳入排除标准）的患者随机分为了三组（随机分组），A组用华法林，B组用阿司匹林，C组用安慰剂（设立对照组），三种药看起来一模一样，给药的医生和患者都不知道患者吃的到底是什么药（盲法），随后我观察了他们5年，我比较了三组患者5年的生存率、不良事件发生率、生活质量评分等，得出结论：在安全范围内使用华法林利大于弊。 现在问题来了，要是让你决断，你会选哪个？ 这样就诞生了“临床证据”的概念。首先，理论推导（上面医生B的表述）绝不是证据，而是典型的没证据。其余医生的说法，都是证据——人体外实验、专家意见、个案报道、病例对照研究、队列研究、非随机对照试验、随机对照试验等等，皆是“临床证据”。但是他们的论证强度一定是有差异的！所以，早期的循证先驱，就制定了证据金字塔，对临床证据按照研究设计类型从高到低进行了排序。 I级证据包括Meta分析与随机对照（RCT）试验。这两类试验分析所提供的证据，医生F的证据就是RCT研究，在理论上多属于高级别的证据。因此被列为I级水平，属于A级（优秀级）推荐意见。I级推荐：良好的科学证据提示该医疗行为带来的获益实质性地压倒其潜在的风险，临床医生应当对适用的患者告知该医疗行为。 II级和III级证据是来自设计良好的队列研究或病例对照研究(最好是多中心研究)的证据，具有一致性的回顾性队列研究、前瞻性队列研究、生态性研究、结果研究、病例对照研究，或是I级证据的外推得出的结论，医生E所做的就是病例对照研究，而患者亲属的那个例子则属于病例个案。这两类证据在等级上的区别较小，因此也被合并为B级证据。II级推荐：至少是尚可的证据提示该医疗行为带来的获益超过其潜在的风险，临床医生应对适用的患者讨论该医疗行为。III级推荐：至少是尚可的科学证据提示该医疗行为能提供益处，但获益与风险十分接近，无法进行一般性推荐，临床医生不需要提供此医疗行为，除非存在某些个体性考虑。 IV级证据为临床经验。证据提供者是由一批颇具学术造诣的临床流行病学家，各专业的临床学家，临床统计学家，卫生经济学家和社会学家，医学科学信息工作者，共同协作，根据临床实践中的问题，对全球生物医学文献进行收集、分析、评价及综合最佳研究成果，为临床医生提供证据，医生C的证据就属于此类。证据使用者是从事于临床医学的医务人员，包括医疗管理和卫生决策的决策者。应用提供者所提供的最佳证据，理论联系实践，制定医疗决策。由于实践经验的影响因素较多，如患者自身条件、医疗设施条件、医生资质、环境条件等的不同，使得理论推断并不完全可靠。IV级推荐：至少是尚可的科学证据提示该医疗行为能提供益处，但获益与风险十分接近，无法进行一般性推荐。临床医生不需要提供此医疗行为，除非存在某些个体性考虑。 V级证据：动物实验、体外实验和细胞实验是最低等级的医学证据，医生D所说的就是动物试验，由于未在人体上做过研究，因此级别最低。V级推荐：该医疗行为缺少科学证据，或证据质量低下，或相互冲突，例如风险与获益无法衡量和评估。临床医生应当帮助患者理解该医疗行为存在的不确定性。 不过我们虽然强调证据的重要性，并不是要将“最佳证据”奉为不可违抗的教条，而只是一种用于决策的可靠依据，医生的经验同样不能低估，患者的意愿同样是最重要的考虑。 |
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“真实世界数据”
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横跨医院、药企、保险、大数据等维度，国内真实世界研究现状研究
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