2022 年的十大生物学突破

[shenweiyan]

作者 | Niko McCarty
翻译 | 章鱼猫先生
日期 | 原文发表于 2022.12.10
来源 | Biology Breakthroughs of 2022 - Codon

您正在阅读 Codon，这是一份关于生物 + 技术进步和为人类创造更光明未来的想法的时事通讯。
这是今年的最后一部作品。几周后我会在这里见到你！

大约 1950 年代，戴着加压氧气面罩的男子

"当你经历历史时，历史永远不会像历史。它总是看起来很混乱和凌乱，而且总是让人感觉不舒服。"
—— 约翰·W·加德纳

许多我非常敬佩的作家都对“进步的停滞”写出了令人信服的论战。科学越来越难，发现越来越小（平均而言），这两件事都很糟糕。

如果你召集来自世界顶级院系的 93 位物理学家，让他们将 1910 年代获得诺贝尔奖的发现与 80 年代的另一个发现进行比较，他们通常会说更早的发现更重要。

与五十年前相比，今天实现技术飞跃也更加困难。将计算机芯片上的晶体管数量增加一倍（又名摩尔定律）需要的研究人员数量是 1970 年代初期的 18 倍。今天发表的学术论文被美国专利引用的可能性不到 30 年前发表的论文的一半。

这些不断缩减的回报正处于历史高位之中。

美国每年授予超过 50,000 个科学和工程博士学位；这个数字在 1960 年还不到 10,000。联邦对科学的资助也（基本上）处于历史最高水平。科学论文的总数呈指数级增长，但每篇论文的平均作者人数在过去一百年里大约翻了两番。

From "The Science of Science" by Wang and Barabási.

出于某种原因，这些都是生物学进步的不完美指标。但是有很多零散的证据表明，科学正在变得越来越不划算，即使感觉进步从未像现在这样快。我相信——基于轶事证据，真的——如果以每年获得诺贝尔奖的发现为基准，生物技术不会停滞不前。只是诺贝尔奖每年都会颁发一次，而且不乏令人惊叹的论文在排队等待获得最高奖项。所以，当然，并不是每个有价值的人都会赢。

哦，如果你拿我之前提到的物理学调查结果，对医学和化学做同样的实验，结果就会颠倒过来——20 世纪下半叶发现的相对重要性超过了上半叶。

不管停滞与否，生物学都存在巨大的低效率。它可以——应该！- 移动得更快。

许多论文需要一年多的时间才能发表，在期刊官僚的严密监视下，被搁置在数字化的边缘。漫长的等待可能也不值得——同行评审通常是无用的，而且很多糟糕的科学无论如何都能通过。许多伟大的想法也从来没有发表在论文上，因为，好吧，他们从来没有得到资助。NIH 拨款审查非常不一致。如果您向 43 位不同的审稿人提供 25 份拨款建议，他们的评定者间可靠性（衡量分数一致性的指标）基本上为零，即使拨款已经获得资金和先前评审小组的高分！给予相同审稿人的无资金资助与有资金资助的资助得分一样。

那么生物学文献呢？那也是一团糟。山姆·罗德里克斯 (Sam Rodriques) 在最近的一篇文章中写道，科学论文“因委托而变得不可靠”，并且“因遗漏而变得不可靠”。换句话说，一些研究（一小部分）只是编造的。教授或学生为了发表论文而捏造数字，如果有人说他们在胡说八道，编辑可能要过好几年才会撤稿。

不过，更大的问题可能是疏忽。科学期刊喜欢发表积极的结果，所以大多数消极的发现永远不会出现在光鲜的期刊上。如果有人进行的实验表明药物 A 与受体 B 结合，他们会发表它——但忽略提及药物 A 不会通过 Z 与受体 C 结合。无效结果很少传给科学家，他们中的许多人已经几个月来一次又一次尝试实验的痛苦经历，后来才发现 1970 年代的一篇不起眼的论文使他们所有的努力都变得毫无意义。

我告诉你这些悲伤的事情——停滞不前的科学和可怕的低效率的故事——是为了说明一个观点：生物学在去年取得了如此大的进步，真是令人惊讶。生物学的进步证明了人类渴望探索、失败，然后继续前进的愿望。这份时事通讯庆祝人类的成就，并重点介绍了过去 12 个月生物学领域的十大进步。

此列表中的所有内容均来自 Codon 的上一期，因此希望您能在评论中指出我的错误和遗漏。我的入选标准很简单：该列表仅包括 2022 年期间发布到 bioRxiv 或发表在期刊上的论文。我不包括公司成就——这实际上可能是它自己的列表——除非他们发布了数据。(入选)列表中的一些项目包括了多篇论文，因为整个子领域发展得非常快。

汇总“十佳排名”最大的危险是完全主观的，有很多优秀的东西没有入选，而且很多其他作家已经做到了(虽然我还没有看到专门针对生物学的清单)。诺亚·史密斯 (Noah Smith) 发布了他 2023 年的技术乐观主义清单 (techno-optimism list)，其中包括对生物技术的简要提及，而《大西洋月刊》(The Atlantic) 发表了他们的 "年度突破 (breakthroughs of the year)"，然后立即将该文章设置为付费文章。

然而，有必要专门为生物学列出一份完整的榜单，因为很多伟大的事情在人工智能的阴影下被忽略了。人类基因组计划（始于 1990 年）终于在今年完成了，一个庞大的科学家团队填补了最后 8% 的序列空白。科学家们还使用 mirror-image DNA 聚合酶制作了镜像 DNA (mirror-image DNA)，并发现了一类新的 CRISPR 蛋白质，它们可以剪切蛋白质而不是基因。机器学习正在蛋白质工程中掀起波澜，例如有一种基于算法被设计出来的酶，这种酶可以比自然界中发现的任何酶更快地分解 PET 塑料。

我不确定今年的进展是否与生物进展是否整体停滞不前有关。但有一件事是不变的：生物学变得越来越奇怪，而我会一直关注它。

10. 走向合成细胞

从纯化学成分构建合成细胞是生物学的圣杯。如果实现了这一壮举，将证明我们已足够详细地理解生命运作的大体轮廓，并有足够的细节可以在实验室中重现它。这也将成为定制细胞的起点，这些细胞可以检测有毒污染或制造药物，同时又不会成为生物安全风险或存在感染风险。

今年有几篇论文推动了合成细胞的发展，但其中有两篇让人印象深刻。第一篇是在 bioRxiv 上发表的预印本，据称是首次证明核糖体（大分子蛋白质，负责合成其他蛋白质）可以在活细胞之外制造。这是在合成细胞内从头生产蛋白质的重要起点。

我们还在合成细胞分裂方面取得了重要进展。一项研究报告说，仅使用五种蛋白质就可以在脂肪泡中制造合成分裂环！当这些蛋白质聚集在一起时，它们会收缩并向气泡施加力（下面的 GIF）。

合成分裂环在气泡内形成的延时摄影

9. 更好的碱基编辑器

早在 2016 年，《自然》杂志的一篇论文就报道了第一个碱基编辑蛋白，它可以将 DNA 中的 "C" 替换为 "T"，而无需将基因组一分为二。它的重要性立即显而易见——许多严重的遗传疾病是由 DNA 中的单个碱基交换引起的，现在这些突变可以被修复。

碱基编辑器已经成熟。这些基因编辑蛋白在发明后仅仅五年就以创纪录的速度进入临床试验，目前 Verve、Beam 和其他公司正在进行针对镰状细胞病、高胆固醇和 Stargardt 病的试验。

然而，碱基编辑的主要挑战之一是编辑线粒体基因组很棘手，许多遗传疾病都源于此。早在 2020 年，一篇论文就表明碱基编辑器可以成功进入线粒体并使 "C" 变为 "T"，但其前景并不乐观。今年 5 月，一篇后续论文称，实际上，这些线粒体基因编辑器诱发了 "大量" 脱靶突变，这意味着它们编辑的位置比预期的要多，弊大于利。

但创新不会因失败而受阻。仅今年一年就至少发表了三篇论文，使线粒体碱基编辑器变得更小或更准确。让碱基编辑酶进入线粒体或编辑其 DNA 从未如此简单。我相信我们很快就会看到一些针对线粒体相关疾病的临床试验。

8. 噬菌体传播病毒

今年对噬菌体来说是个好年头。这真的很合适，因为它也是 Felix d'Herelle 著名实验 100 周年纪念日。1922 年，这位巴黎微生物学家证明噬菌体（感染细菌的小病毒）可以根除兔子和小动物体内的 "痢疾杆菌和其他杆菌"。

我们现在正经历着临床疗法的准复兴时期，噬菌体经常被用来消除抗生素无效的感染（尤其是在欧洲医院）。几周前，一个欧洲科学家团队使用实验性噬菌体疗法挽救了一名幼儿的生命。器官移植后，这个小男孩感染了抗生素无法清除的耐药性感染。在用定制的噬菌体鸡尾酒 (a custom-made phage cocktail) 治疗两年多后，孩子在家中恢复了健康。

5 月，丹佛的一个团队使用噬菌体治疗一名患有严重囊性纤维化的男孩的脓肿分枝杆菌感染。噬菌体将感染控制了一年多，直到获得供体肺。我相信我们会在 2023 年看到定制噬菌体疗法进入临床。

7. 血友病基因疗法

Hemgenix 是一种治疗 B 型血友病的基因疗法，几个月前获得了 FDA 的批准。它的价格达到了 350 万美元，使其成为有史以来最昂贵的药物（这并不好）。根据 III 期临床试验数据，它在患者的是安全有效期至少两年。

血友病 A 的基因治疗进展缓慢，该病由一种名为 VIII 的不同凝血蛋白突变引起。5 月的一项研究表明，针对肝脏的基因疗法在非人类灵长类动物中效果很好，可以导致 "总凝血因子 VIII 输出增加 10 倍以上"。3 月份发表的一项有 134 名参与者参与的 I/II 期临床试验表明，使用腺相关病毒进行的基因疗法，也用于肝脏，可减少血友病患者的出血事件。但是，它带来了很多副作用；每个试验参与者至少有一次不良事件。尽管如此，血友病仍是基因治疗的 "低悬" 目标之一，这些试验是其他正在进行中的目标的有用酸性测试。

6. 合成胚胎

今年，从老鼠身上采集的干细胞被用来制造 "类胚胎结构"，其中包含工作的肠道、跳动的心脏和头脑的雏形，而不需要精子或卵子。

以色列的 Jacob Hanna 团队发表了一篇最初的论文，于 8 月在 Cell 上发表。据《卫报》报道，这些作者后来成立了一家名为 Renewal Bio 的公司，"旨在培养人类合成胚胎，为医疗条件提供组织和细胞"。剑桥大学和加州理工学院的一个团队也在 8 月 2 日发布了一份预印本，表明这些 "合成胚胎"准确地概括了 "从胚胎第 5.5 天到第 8.5 天的发育事件，包括原肠胚形成、前后轴的形成、大脑，跳动的心脏结构，以及胚胎外组织（包括卵黄囊和绒毛膜）的发育。"

合成胚胎——正确形成的概率只有 0.5% 左右——有几个潜在的用途。例如，这些结构可以用于研究器官在发育过程中的形成，也可用于在不使用真实胚胎的情况下测试药物。

Embryoids after six days. From Kasey Lau et al. on bioRxiv. Link

5. 细胞重编程

今年的一大亮点：首次证明仅靠化学物质就能将人体细胞重新编程为干细胞。这一突破需要十多年的时间，并需使用 11 种不同的化学物质，以及一到两个月的工作时间，所以仍需要一些微调。早在 2013 年，同一个小组就已使用这种方法实现了小鼠细胞的转化，但人类细胞的转化过程要困难得多。

这也不是第一项重新编程人类细胞的研究。这一荣誉属于山中伸弥 (Shinya Yamanaka)，他在 2006 年通过表达四种蛋白质（现在著名的 "Yamanaka 因子"）对 iPS 细胞进行了重编程。在随后的几十年中，其他研究小组使用病毒或 mRNA 对细胞进行重编程。但这种仅使用化学物质的方法脱颖而出，因为它在体外使用简单，而且化学混合物可以通过静脉注射输送到体内——不需要基因编辑。该方法提供了一种相对简单的工具来生成可用于再生医学的人类多能干细胞。

4. 植物更容易设计

我们生活在人类世，这是人类历史上一个可怕的时刻，人造材料的重量超过地球上所有的生物量，而且重量每年都在继续增加一倍。

"Global human-made mass exceeds all living biomass," by Elhacham E et al. in Nature. Link

在我们现有的生物质中，据估计有 83% 由植物持有。如果我们想要走出这场行星垃圾场的困境，那么，那么我们可能不得不对植物进行工程改造：让它们捕获更多的碳，增强它们的光合作用，种植生产更多的食物，等等！

幸运的是，做到这一点从未如此简单。几十年来，合成生物学家已经对细菌和哺乳动物细胞进行了改造，使其具有越来越复杂的遗传回路，即使植物在很大程度上被忽视了。今年，两项重要进展改变了平衡。

先是基因编辑技术，如 CRISPR，现在已经过优化，可以在植物中更好地发挥作用。例如，Prime 编辑器是可以插入、删除或交换 DNA 的 "搜索和替换" 基因编辑器。与其他 Prime 编辑器相比，新的 Plant Prime Editor 在植物细胞中的效率提高了 3.4 倍，并被用于在实验室中迅速使水稻植物对除草剂产生耐受性。

但更大的进步是：斯坦福大学的一个团队发布了一个完整的基因工具包，可以像我们对细菌进行编程一样对植物进行 "编程"。新工具包包括大量合成启动子和转录因子，可用于控制植物中的基因表达。这些遗传部分被用于构建能够在本塞姆氏烟草和拟南芥中进行布尔逻辑运算的基因回路。作者还建立了逻辑门，可以控制植物根部的基因表达水平，从而控制它们的侧向密度。

A genetic circuit controls how many lateral roots shoot out from a plant’s roots. Lateral density increases from left to right, with a wildtype plant shown on the far right. From Brophy et al. on bioRxiv.

3. 走向负碳

生物学的一个众所周知的困难部分是难以扩展（进行大规模的研究）。在试管中改造一个能将糖转化为抗癌药物的细胞是一回事，但在一个千升生物反应器中做同样的事却是完全不同的挑战。

这就是像 LanzaTech 这样的公司令人兴奋的原因。他们实际上已经在工业工厂扩大了生物学规模。他们有试点设施，将工厂的废碳回收成燃料和化学品。这些工厂每年可以生产数千亿加仑的燃料，并且已经达到相当于每年减少数千辆汽车上路的排放量。

几个月前，来自 LanzaTech 和西北大学的科学家们达到了另一个里程碑：使用一种名为 Clostridium autoethanogenum 的工程自养生物，他们在具有负碳足迹的过程中以工业规模生产丙酮和异丙醇。 "与导致温室气体释放的传统生产过程不同，我们的过程可以固定碳，" 他们在发表的论文中写道。这是大规模生物学向前迈出的一大步。经过改造的微生物可以在不拖累大气的情况下改善污染物并产生化学物质。

2. 异种移植成为现实

这将作为 "异种移植年" 载入人类史册。异种移植的历史可以追溯到 20 世纪 60 年代中期——法国外科医生勒内·库斯 (Renè Kuss) 将猪肾移植到人体中，结果很快被患者的身体排斥——异种移植一直是一个失败的领域。最著名的例子可能是 80 年代 Stephanie Beauclair 或 Baby Fae 的手术，她从狒狒那里接受了一颗心脏，但不久后就去世了。

不过，在过去四十年里，我们在从猪身上提取心脏并将其植入人体方面做得更好，因为基因编辑技术正在改进。现在比以往任何时候都更容易在猪的细胞中找到所有导致我们的身体排斥该器官的有害蛋白质，并从基因组中系统地消除这些蛋白质编码基因。但进步从来都不是没有陷阱的。

今年 1 月 7 日，马里兰大学的一组外科医生将一颗猪的心脏移植到 57 岁的老大卫贝内特体内，两个月后他去世了。

5 月，两只猪的肾脏被移植到脑死亡患者体内，并进行了 54 小时的监测，这让沮丧过后变得乐观起来。两个肾脏都产生了尿液，活组织检查没有显示出任何器官排斥的迹象。

心脏移植可能因为器官感染了猪病毒而失败，但肾移植研究的作者没有检测到这种病毒。猪肾可能很快就会进入人们的生活。

1. 我们离终结疟疾从未如此近

如果您相信约翰·惠特菲尔德 (John Whitfield) 2002 年在《自然》杂志发表的这篇文章（该说法未被引用），"疟疾已经杀死了所有曾经生活过的人的一半"。即使该说法是错误的，在整个人类历史上，蚊子也已经集体杀死了数十亿人。昆虫混蛋干掉了亚历山大大帝、哥特人阿拉里克和但丁。而且，在 2021 年，疟疾仍导致约 620,000 人死亡。这是令人震惊、悲伤和可以预防的。但今年是取得惊人进步的一年。

一种称为 R21/Matrix-M 的疟疾疫苗在四个非洲国家进行了 III 期试验。它在幼儿中的总体疗效为 75%。这是个好消息。在马里进行的一项 II 期试验还测试了一种名为 CIS43LS 的抗体，用于对抗健康成人中的恶性疟原虫感染。在六个月的时间里，单次注射的疗效为 88.2%。

不过，唯一能有效预防疟疾 90% 以上的免疫原是子孢子，这是一种在蚊子生命周期中形成的类孢子部分。这些子孢子被注射到手臂中并用作疫苗，但显然很难从真正的蚊子身上收集到这些东西。

本月早些时候，研究人员在实验室中创造了 "数亿" 子孢子，而不需要蚊子。他们基本上重新创建了整个"疟原虫从传染性配子体到传染性配子体的全部生命周期，而不需要蚊子。" 这项新技术将有助于更快、更便宜地研制出抗疟疾疫苗。